Zeven jaar DMTR: tijd om te oogsten

28-11-2019 Karijn Suijkerbuik, Fons van den Eertwegh, Koos van der Hoeven 2019

De Dutch Melanoma Treatment Registry (DMTR) bestaat zeven jaar en heeft bewezen waardevol te zijn: de tweejaarsoverleving van patiënten met gemetastaseerd melanoom is gestegen van 20% naar boven de 40%. Eerste voorzitter prof. dr. ir. Koos van der Hoeven blikt terug op die eerste zeven jaar, zijn opvolger prof. dr. Fons van den Eertwegh schetst wat nu nodig is. En de nieuwe voorzitter van de wetenschappelijke commissie, dr. Karijn Suijkerbuijk, staat stil bij het belang van samenwerking in wetenschappelijk onderzoek.

De directe aanleiding voor het opzetten van de DMTR in 2012 was het beschikbaar komen van het monoklonale antilichaam ipilimumab tegen CTLA-4 en de BRAF-remmer vemurafenib. “Vooral de komst van ipilimumab vroeg om aandacht van ons als behandelaars en wel om verschillende redenen”, vertelt Koos van der Hoeven. “Ten eerste omdat deze immunotherapie bij 50% van de patiënten bijwerkingen gaf, in 20% van de gevallen dermate ernstig dat ziekenhuisopname nodig was en in 3% van de gevallen zelf leidend tot de dood. Maar tegelijkertijd was het ook een zeer interessant nieuw middel, want voor patiënten met gemetastaseerd melanoom bestond niets. En het treft mensen van alle leeftijden, ook jonge mensen en in zeldzame gevallen zelfs kinderen. Maar in de tweede plaats was het ook in financiële zin een doorbraak. De behandeling - vier infusen - kostte 80.000 euro. En het was niet mogelijk om tussentijds te meten of de patiënt er het gewenste effect van ondervond.”
Als voorzitter van de NVMO en lid van de commissie BOM was Van der Hoeven bang dat het middel niet in het verzekerd pakket zou komen. Hij vertelt: “Dus gingen we direct in overleg met het ministerie van VWS, met als resultaat dat dit opname in het verzekerd pakket wilde toestaan onder twee voorwaarden. Het mocht uitsluitend worden toegediend in een beperkt aantal centra - die minimaal twintig patiënten per jaar moesten behandelen en dienden te beschikken over een goede infrastructuur voor immunotherapie - en er moest een register komen. De minister wilde weten of alle patiënten die er in real life voor in aanmerking kwamen dezelfde resultaten bereikten als de patiënten die in trials waren geïncludeerd.”

Doelmatigheid bewijzen
In antwoord op de tweede eis van de minister werd in opdracht van de NVMO de DMTR tot stand gebracht, en ondergebracht bij DICA. IKNL werd verantwoordelijk voor de invoer van data en ZonMw gaf financiële hulp om de registratie op te zetten. Omdat in tweede instantie ook geld nodig was voor het onderhouden van het register, werd de hulp van enkele farmaceutische bedrijven ingeroepen. Zorginstituut Nederland wilde binnen vier jaar een doelmatigheidsrapport over ipilimumab en stelde dat de registratie in de DMTR daartoe de aangewezen weg was.
“De eerste paar jaar waren we vooral bezig het goed op poten te zetten”, stelt Van der Hoeven. “We zetten een web-based systeem op en zorgden dat de ziekenhuizen hun data goed invoerden. We gaven ze inzage in hoe ze zich in kwaliteit tot elkaar verhouden en verstrekten ook data aan de farmaceutische industrie.”
Toen het doelmatigheidsrapport werd overhandigd aan het Zorginstituut, was dit deels alweer ingehaald door de feiten, want terwijl bij de start van de DMTR alleen ipilimumab beschikbaar was als immunotherapie voor patiënten met gemetastaseerd melanoom, waren ten tijde van dit rapport al zeven middelen beschikbaar. “We hebben het Zorginstituut inmiddels veel meer informatie aangeboden”, zegt Van der Hoeven. “Binnenkort gaan we in discussie over wat het patiënten oplevert.”
De registratie in de DMTR is populatiegebaseerd: hij bevat de data van alle patiënten met gemetastaseerd melanoom. “Komen ze in aanmerking voor immunotherapie, dan krijgen ze die ook snel”, zegt Van der Hoeven. “Het feit dat de behandeling is geconcentreerd in veertien ziekenhuizen heeft hierin een belangrijke rol gespeeld. Onze angst dat het aantal patiënten dat overlijdt door de behandeling met ipilimumab in real life hoger zou zijn dan in de studiepopulatie is niet uitgekomen. Doordat we er bovenop zaten en elkaar goed op de hoogte hielden van eventuele problemen, hebben we de patiënten heel adequaat kunnen behandelen.”

Kwaliteitsverbetering door concentratie
Inmiddels zijn we zeven jaar verder, en neemt Fons van den Eertwegh de voorzittersfunctie over van Van der Hoeven. Hij was al vanaf het begin betrokken bij de DMTR, vervulde er ook een bestuursfunctie in en was voorzitter van de wetenschappelijke commissie. “De concentratie van de behandeling van gemetastaseerd melanoom heeft een duidelijke bijdrage geleverd aan de kwaliteitsverbetering”, zegt hij. “We zijn nu beter in staat nieuwe behandelingen te implementeren. Dankzij het register zijn we ook in staat geweest om behandelverschillen in kaart te brengen, met als gevolg dat de behandelkwaliteit nu in al die centra heel gelijkwaardig is.”
Voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom zijn sinds de start van de DMTR veel nieuwe middelen op de markt gekomen, maar ongeveer 40% van de patiënten past niet in de inclusiecriteria voor trials hiermee. Van den Eertwegh: “Uit onze analyses blijkt dat ook deze patiënten baat hebben bij de behandeling met de nieuwe melanoomgeneesmiddelen. Door de analyse van prognostische factoren zoals performance, LDH, plaats van metastasen en dergelijke zijn we nu goed in staat de prognose van patiënten in te schatten. We zijn daarom nu bezig een tool te ontwikkelen om melanoompatiënten meer op het individu toegespitste informatie te kunnen bieden. Niet alleen om dure geneesmiddelen gericht te kunnen toepassen, maar ook om bij mensen met een korte levensverwachting stil te staan bij de vraag of toediening van zulke middelen - die immers ook toxisch zijn - wel zinvol is. “Die tool is er op dit moment nog niet, maar het is wel zaak dat die er komt”, zegt Van den Eertwegh. “Het geeft je een goede basis om het gesprek met de patiënt te voeren, ook om soms te zeggen dat behandeling niet verantwoord is. Natuurlijk kan dat confronterend zijn, maar het heeft ook meerwaarde voor de behandelaar. Die hoeft niet te extrapoleren op basis van studies waaraan meestal de ‘goede’ patiënten meedoen, maar kan een gerichte inschatting maken van de waarde van behandeling voor de patiënt die tegenover hem zit.”

Tijd om te oogsten
Van den Eertwegh zegt dagelijks te zien hoe waardevol de data zijn die dankzij de DMTR beschikbaar komen. Hij vertelt: “Neem bijvoorbeeld patiënten met hersenmetastasen. Die kunnen niet worden geïncludeerd in trials met nieuwe immuuntherapeutische middelen, maar we zien dat ze in een aantal gevallen wel degelijk tot langdurige remissie kunnen komen. Ook mensen met auto-immuunziekten blijken wel degelijk behandelbaar.”
Het is nu tijd om te oogsten, stelt hij. “Het landschap voor de behandeling is de laatste paar jaar niet belangrijk meer veranderd”, stelt hij. “Dit betekent dat we kunnen gaan evalueren hoe effectief de behandelingen zijn die de laatste paar jaar beschikbaar zijn gekomen. We kunnen nu ook de langetermijnfollow-up in kaart brengen. Een mooi voorbeeld is anti-PD-1, waarvan nu wordt gesteld dat het gedurende twee jaar moet worden gegeven of tot progressie optreedt. Wij hebben het idee dat het verantwoord is om eerder te stoppen. Met de registry kunnen we evalueren of dat een veilige en effectieve strategie is.”

De uitdaging van PROM’s
Een hardnekkig probleem is het beschikbaar krijgen van patient reported outcome measures (PROM’s). “Dat is bij de meeste registries een probleem”, zegt Van den Eertwegh. “We hebben ze hard nodig om de kwaliteit van leven van patiënten in kaart te brengen, maar lang niet alle patiënten vullen die vragenlijsten in. Hier moet een oplossing voor worden gevonden. Extra personeel, het werk uit handen geven? We weten het nog niet, maar we broeden er wel op. Nu krijgen we een selectie omdat slechts een klein deel van de patiënten meewerkt. Hoe representatief is dan wat we in kaart brengen? Een eenmalige vragenlijst, patient reported experience measures (PREM’s), kan misschien wel inzicht geven in de kwaliteit van zorg. Deze vragenlijsten bieden informatie over de ervaring en tevredenheid van de patiënt met de geleverde zorg en kunnen teruggekoppeld worden aan het ziekenhuis. Het stelt hen in staat de PREM’s onderling te vergelijken, kan de melanoombehandelaars nieuwe inzichten geven en bijdragen aan de verbetering van de zorg.”
Bij eenmalige registratie heeft Van der Hoeven zijn bedenkingen. “Als je echt iets over kwaliteit van leven van deze patiënten wilt zeggen, moet je op meerdere momenten uitvragen”, zegt hij. “Maar we kennen het probleem: als het niet goed gaat met de patiënt, heeft die ook niet de motivatie om die vragenlijst in te vullen. We zullen er dus actiever naar moeten gaan vragen, en eventueel ook hulp moeten bieden met het invullen.”

Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 6

Nieuwe voorzitter wetenschappelijke commissie
Nu Fons van den Eertwegh het voorzitterschap van de DMTR heeft aanvaard, neemt dr. Karijn Suijkerbuijk zijn functie als voorzitter van de wetenschappelijke commissie van de DMTR over. “We beschikken inmiddels over de data van meer dan 7.000 melanoompatiënten”, zegt ze. “Unieke gegevens die niet uit trials te halen zijn en waarvan heel veel valt te leren, prospectief verzameld, dus van zeer betrouwbare kwaliteit. Natuurlijk zijn we niet het enige land dat data registreert. Maar in andere landen zie je vaak dat die registratie geconcentreerd is in de grotere ziekenhuizen, en dan is dus al sprake van patiëntselectie.”
Het is nu zaak follow-uponderzoek te doen, stelt Suijkerbuijk, om in kaart te brengen wat het effect van de beschikbare middelen op de lange termijn is. Stadium III-patiënten adjuvant behandelen bijvoorbeeld doen we pas sinds dit jaar”, zegt ze. “Stadium IV al langer, dus daarvan gaan we nu inzicht krijgen in de vraag voor welke patiënten het meerwaarde heeft, welke bijwerkingen we zien en of bijvoorbeeld de manier waarop we die bijwerkingen bestrijden invloed heeft op de overleving. Daarnaast kunnen we verder inzoomen en bekijken in hoeverre patiënten met zeldzamere vormen, zoals mucosaal melanoom, baat hebben bij de verschillende behandelingen. Wat we al hebben laten zien, is dat de overlevingscijfers van patiënten met gemetastaseerd melanoom elk jaar beter worden, daarop moeten we verder bouwen. Daarnaast gaan we nu ook inzicht krijgen in wat de beste vervolgbehandeling is voor patiënten die progressie van ziekte hebben tijdens adjuvante behandeling.”
Inmiddels bieden de data uit de DMTR ook een basis voor meerdere promotieonderzoeken. “Promovendi dragen bij aan de bespreking van de resultaten uit de DMTR die we in de wetenschappelijke commissie bespreken”, zegt Suijkerbuijk. “Data tot onze beschikking hebben geeft de verantwoordelijkheid om ze te delen, zodat iedereen ervan kan leren. Vandaar dat we aandacht hebben voor wetenschappelijke publicaties en dat we dus belang hebben bij promovendi. Maar ons primaire doel is en blijft natuurlijk kwaliteitsverbetering. Daarom is het ook zo belangrijk dat we als veertien melanoomcentra samenwerken en een rol spelen in internationale studies.”

Prof. dr. ir. Koos van der Hoeven is emeritus hoogleraar Medische oncologie aan de Radboud Universiteit/Radboudumc te Nijmegen, en was tot voor kort voorzitter van de DMTR. Zijn opvolger prof. dr. Fons van den Eertwegh is internist-oncoloog en hoogleraar Immuno-oncologie met aandachtsgebied melanoom en urologische tumoren aan het Amsterdam UMC, locatie VUmc. Hij was tot voor kort voorzitter van de wetenschappelijke commissie van de DMTR. In die functie is hij nu opgevolgd door dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog in het UMC Utrecht.
Dr. Michel Wouters (chirurg, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam), prof. dr. John Haanen (internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek), dr. Willeke Blokx (patholoog, UMC Utrecht) zijn eveneens lid van het bestuur van de DMTR. Recent is met het oog op uitbreiding van de indicaties voor behandeling van stadium III-melanoom dr. Han Bonenkamp (chirurg, Radboudumc) ook toegetreden tot het bestuur.

Agenda

17 jul - 21 jul 2020 Amsterdam

35th Annual EAU Congress Virtual

18 jul - 20 jul 2020 Amsterdam

EAUN20 Virtual