Een gedetailleerde analyse van HLA-klasse I-downregulatie bij borstkanker laat subtypespecifieke patronen van verlies zien, die wijzen op een mogelijk onderliggend mechanisme van MHC-I-silencing. Daarnaast kan dit informatie opleveren voor succesvollere immunotherapie- en vaccinatiestrategieën. Dat blijkt uit het onderzoek dat dr. Paula Gonzalez-Ericsson (Nashville, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de SABCS 2024.
Tumorspecifieke expressie van HLA-klasse I is nodig voor de herkenning van tumorcellen door cytotoxische T-cellen of NK-cellen. Verminderde expressie van HLA-klasse I is geassocieerd met resistentie tegen immuuncheckpointremmers bij borst- en andere soorten kanker. Voor de werking van kankervaccins moet de behandelde patiënt drager zijn van het HLA-allel en moet het HLA-peptidecomplex aanwezig zijn op de tumorcellen. “Doordat de genen die coderen voor HLA zeer polymorf zijn, en door structuurveranderingen tijdens formalinefixatie, kan detectie met immuunhistochemie lastig zijn. Bovendien zijn slechts een paar commercieel verkrijgbare antilichamen gekarakteriseerd voor de specifieke herkenning van HLA-A, -B en -C-allelen”, aldus Paula Gonzalez-Ericsson.
Patronen van verlies
Zij en haar collega’s testten daarom verschillende antilichamen op K562-cellen waarin ze zestien specifieke, veelvoorkomende varianten van HLA-A-, -B- en -C-allelen hadden ingebouwd. “De meeste antilichamen kleurden een hele reeks A-, B- en C-allelen, ondanks de specificaties van de verkopers. Maar we identificeerden ook een pan-ABC-antilichaam dat alle zestien allelen aankleurde, en drie antilichamen die elk specifiek waren voor HLA-A, -B en -C”, zei Gonzalez-Ericsson.1
Met deze antilichamen kleurden ze vervolgens 175 weefselcoupes van HER2-negatieve borstkanker en 24 monsters van ductaal carcinoma in situ (DCIS). “Het pan-ABC-antilichaam detecteerde alleen verlies van alle drie de moleculen, maar kon geen verlies van één of twee moleculen detecteren. Dit betekent dat 67% van de gevallen van verlies onopgemerkt zou blijven bij gebruik van een pan-antilichaam.”
Binnen de monsters van invasieve borstkanker zagen de onderzoekers subtypespecifiek verlies. Bij hormoonreceptor-positieve borstkanker kwam verlies van HLA-A en -B vaker voor, en werd geen verlies van alleen HLA-C gezien. Triple-negatieve borstkanker vertoonde een meer uniforme verdeling van verlies van alle drie de moleculen. Het patroon van verlies in DCIS-monsters was vergelijkbaar met dat van HR-positieve invasieve borstkanker, alleen totaal verlies van HLA-C kwam minder vaak voor.
Subtypespecifiek mechanisme
“Een belangrijke beperking van onze studie is dat we maar zestien allelen getest hebben. Maar de allelen die we getest hebben komen het vaakst voor in de algemene populatie. Molecuulspecifieke antilichamen maken een meer gedetailleerde beoordeling van HLA-klasse I-downregulatie mogelijk. Hoewel op genniveau veranderingen in HLA-A vaker voorkomen dan in -B en -C, zien we op eiwitniveau dat verlies van HLA-AB en -ABC vaker voorkomen dan verlies van een enkel HLA-molecuul. Dit wijst op een subtypespecifiek mechanisme van MHC-I-silencing, gerelateerd aan transformatie, differentiatiestatus of cel van origine. Verlies van HLA-A en/of -B waren vroege gebeurtenissen in DCIS, dit is een nieuwe bevinding. Hoewel het kleine aantallen monsters zijn, suggereert dit een mogelijk founder-effect”, aldus Gonzalez-Ericsson.
“Deze resultaten kunnen informatie opleveren over het mogelijke succes van immuuncheckpointremmers en vaccinatiestrategieën.”
Referentie
1. Gonzalez-Ericsson P, et al. SABCS 2024: abstr GS3-08.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
