Onderzoek naar de meerwaarde van whole genome sequencing

24-03-2017 Edwin Cuppen, Valesca Retel

Next generation sequencing speelt een belangrijke rol in de toepassing van personalized medicine bij kankerpatiënten. Die meerwaarde kan – op termijn – nog groter zijn als hierbij gebruikgemaakt wordt van whole genome sequencing. Niet alleen omdat dit de patiëntenselectie nauwkeuriger kan maken, maar ook omdat dan de kosten van behandeling in de hand kunnen worden gehouden. Prof. dr. Edwin Cuppen, hoogleraar Humane genetica in het UMC Utrecht en directeur van Hartwig Medical Foundation, en dr. Valesca Retèl, onderzoeker in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam en aan de Universiteit Twente, leggen uit hoe de TANGO-studie naar dit doel toewerkt.

Op dit moment worden veel geneesmiddelen voor de behandeling van uiteenlopende typen kanker ontwikkeld. Deze middelen zijn echter slechts bij een deel van de patiënten effectief. Zonder goede patiëntenselectie betekent dit dat ze mogelijk ook worden toegediend aan patiënten die er geen baat bij hebben. Die patiënten kunnen er echter wel bijwerkingen van ondervinden. Bovendien heeft deze ruime voorschrijving tot gevolg dat de zorgkosten hoger zijn dan nodig is. Analyse van het DNA van de tumor van de patiënt met next generation sequencing (NGS) kan uitkomst bieden om tot een nauwkeurigere patiëntenselectie te komen, bijvoorbeeld voor immunotherapie. NGS-gebaseerde diagnostiek wordt inmiddels in de meeste laboratoria in Nederland uitgevoerd in de vorm van targeted tests, maar met deze technieken wordt maar een beperkt aantal genetische kenmerken van de tumor in kaart gebracht. Met whole genome sequencing (WGS) worden álle mogelijke kenmerken in kaart gebracht. Deze informatie kan, in combinatie met de behandeluitkomst, gebruikt worden om nieuwe kenmerken te vinden, waarmee de selectie van medicatie voor toekomstige patiënten verder kan worden aangescherpt.

TANGO-studie
Om tot een beter beeld te komen van de doelmatigheid van NGS bij kanker is de TANGO-studie opgezet: Technology Assessment of Next Generation sequencing in personalized Oncology. Voor dit onderzoek hebben het Center for Personalized Cancer Treatment en de daarin meewerkende ziekenhuizen, en het Health Technology Assessment-netwerk (waarin UMC Groningen, VUmc en AMC te Amsterdam, Maastricht UMC+, UMC Utrecht, Erasmus MC te Rotterdam, Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam en de Universiteit Twente zijn vertegenwoordigd) een onderzoeksubsidie van ruim anderhalf miljoen euro ontvangen van ZonMw, KWF Kankerbestrijding en Zilveren Kruis. In de TANGO-studie wordt gebruikgemaakt van WGS. “Deze studie betekent dat een aantal agenda’s op een heel mooie manier op elkaar konden worden afgestemd”, zegt Edwin Cuppen, die zijn werkweek verdeelt tussen het UMC Utrecht, waar hij hoogleraar Humane genetica is, en zijn directeursfunctie bij Hartwig Medical Foundation, het eerste landelijke DNA-sequencing- en datacentrum. “De techniek van NGS kan een waardevolle stap zijn in de behandeling van kanker. Dat zagen we zelf en daarover voerden we ook discussie met de zorgverzekeraars. Dat ZonMw kwam met de vraag of samenwerking mogelijk was om dit aan te pakken, was dan ook in ieders voordeel.”

Overbehandeling voorkomen
De diagnostiek in Nederland is van een hoog niveau, benadrukt Cuppen, maar dit neemt niet weg dat nu sprake is van ‘overbehandeling’ of ‘ongerichte behandeling’ van patiënten. “Daar moeten we iets aan doen”, zegt hij. ”We doen deze studie om te kunnen bepalen of WGS het juiste middel is om de juiste beslissing te kunnen nemen over toepassing van een nieuw geneesmiddel voor kankerbehandeling. Wij gaan kijken naar wat de meerwaarde is van veel méér meten bij de patiënten van nu om daardoor de patiënten van morgen betere zorg te kunnen bieden. Daarbij houden we in ons achterhoofd de vraag hoe vaak we dan een andere beslissing moeten nemen – de patiënt niet behandelen met een bepaald geneesmiddel bijvoorbeeld – om de toepassing van al die nieuwe dure geneesmiddelen ook op termijn te kunnen veiligstellen voor de patiënten die er wél baat bij hebben.”
Het TANGO-project richt zich niet specifiek op de voordelen van een uniforme manier van meten en rapporteren, zoals wel het geval is in de PATH-studie (waarover dit tijdschrift onlangs berichtte; red.). De grote waarde van WGS ten opzichte van andere vormen van NGS is dat het een compleet beeld geeft van het DNA van een tumor. “Hierbij is het belangrijk om te beseffen dat het hebben van dit complete beeld nog geen garantie is voor succesvolle behandeling van de patiënt van vandaag. Compleetheid in meten is nog niet hetzelfde als compleetheid in begrijpen”, zegt Cuppen. “Er zit dus een forse onderzoekscomponent in. Neem als voorbeeld nivolumab, dat nu ingezet wordt voor de behandeling van alle patiënten met uitgezaaide niet-kleincellige longkanker, terwijl maar een relatief klein deel van de patiënten een respons laat zien. Met WGS willen we uiteindelijk data aan de behandelaars ter beschikking stellen die voor hen als basis kunnen dienen om meer toegesneden keuzes te maken bij de patiëntenselectie. Bovendien laat WGS ook zien of er behandelingen zijn die goed kunnen aansluiten bij de kenmerken van de tumor. Voor de duidelijkheid: de TANGO-studie helpt dus niet de zorg van vandaag, maar is bedoeld om de zorg voor de toekomst te verbeteren en houdbaar te maken.”

Zes projectonderdelen
De doelstellingen van de studie reiken dan ook verder dan de drie jaar die ervoor zijn uitgetrokken, stelt Valesca Retèl, projectleider en penvoerder voor de studie en postdoc in het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis en Universiteit Twente. “Het project bestaat uit zes onderdelen”, vertelt ze. “Het eerste onderdeel is het vaststellen van de diagnostische kosten en waarde van WGS ten opzichte van de huidige diagnostiek. Het tweede betreft de klinische studie voor vergevorderde niet-kleincellige longkanker, waarbij we met de artsen overleggen over het resultaat van de tests, waarmee zij een behandelplan kunnen maken. Het derde is op basis van de klinische data van de eerste twee jaar de lijn doortrekken naar de toekomst. Daarbij betrekken we ook historische data van voor de periode van de studie, om een langetermijninschatting te kunnen maken van de effecten van de test en de daarop afgestemde behandeling. Het vierde onderdeel is een kosteneffectiviteitsanalyse, waarin we het gebruik van WGS gaan vergelijken met standaarddiagnostiek, inclusief verschillende scenario’s voor de komende vijf tot tien jaar. Het vijfde onderdeel is een onderzoek naar de implementatie van WGS in Nederland. We kijken welke factoren de optimale kosteneffectiviteit kunnen beïnvloeden. En het laatste onderdeel betreft het in kaart brengen van de ethische en juridische factoren die bij de implementatie van WGS een rol kunnen spelen, en die ook weer invloed kunnen hebben op de kosteneffectiviteit. Met andere woorden: we willen helder krijgen welke beloften moeten worden ingelost om WGS optimale meerwaarde te laten hebben. Het genereren van de data is daarbij slechts een onderdeel.”

Niet-kleincellige longkanker
In de studie ligt de focus op de toepassing van WGS voor patiënten met niet-kleincellige longkanker. “Een ziektebeeld waarbij nivolumab een grote rol speelt”, zegt Cuppen. “Ook bij de behandeling van vergevorderd melanoom wordt nivolumab gebruikt, maar de commissie die de studieaanvraag moest beoordelen, wilde helaas niet met twee groepen tegelijk starten. Dat is jammer, want de waarde daarvan was waarschijnlijk veel groter geweest dan de beperkte hoeveelheid meerwerk die het zou vergen.” Retèl vult aan: “Maar de data en de modellen worden toch al gegenereerd, dus die koppeling komt vanzelf wel tot stand.”
De studie heeft een looptijd van drie jaar en kan eventueel met een jaar worden verlengd als op termijn alsnog ruimte wordt geboden om melanoom eraan toe te voegen. “Het doel dat we met de studie hopen te bereiken is dat de nieuwe veelbelovende geneesmiddelen die we nu op de markt zien komen bij de juiste patiënten kunnen worden toegepast”, zegt Cuppen. “Dat is nu geen vanzelfsprekendheid. En als we daar niets aan doen, bestaat de vrees dat er op enig moment budgettaire beslissingen moeten worden genomen over toediening bij deze, maar ook bij andere patiënten. Dan speelt de patiënt geen rol meer en zover moeten we het niet willen laten komen.”

Drs. Frank van Wijk, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 2