De slechte overleving bij sommige patiënten met ovariumcarcinoom met een BRCA-mutatie kan niet verklaard worden door klinische kenmerken, noch door de mutatie- of neoantigeenlast. Dr. Tibor Zwimpfer (Melbourne, Australië) liet tijdens het ESGO 2023 Congress zien dat mutatiesignaturen goed in staat zijn patiënten met een goede en slechte overleving van elkaar te onderscheiden. Hij vond dat NF1-alteraties geassocieerd zijn met de overleving bij ovariumcarcinoompatiënten met een BRCA1- en BRCA2-mutatie.
Mutaties in BRCA1 of BRCA2 komen voor bij 17% van alle patiënten met hooggradig sereus ovariumcarcinoom (HGSOC), begon Tobias Zwimpfer zijn presentatie. “Deze mutaties zijn geassocieerd met een betere respons op platinumbevattende chemotherapie en PARP-remmers, evenals met een langere vijfjaarsoverleving. Maar er zijn patiënten met een BRCA1- of BRCA2-mutatie die een ongebruikelijk korte overleving hebben. We wilden weten welke factoren van invloed zijn op de overleving van deze HGSOC-patiënten.”
HRD-score
Om dit onderzoek uit te voeren is een cohort opgesteld van 1.405 HGSOC-patiënten, inclusief 293 patiënten met een kiembaanmutatie in BRCA1/2.1 Een overleving korter dan 36 maanden werd gezien als drempelwaarde voor een slechte overleving. “Interessant genoeg differentieerden de standaard klinisch prognostische kenmerken (als primaire tumorlocatie, tumorgraad, BRCA-status en FIGO-stadium) niet tussen patiënten met een goede en slechte prognose.”
Vervolgens is in een multi-omics cohort van 154 patiënten gezocht naar factoren die dit verschil mogelijk wel konden verklaren. “In dit cohort zagen we op basis van de mutatie- en neoantigeenlast geen verschil tussen patiënten met een BRCA-mutatie en een goede of slechte respons”, zei Zwimpfer. “Daarom hebben we gezocht naar andere kenmerken, zoals de homologe-recombinatiedeficiëntie (HRD)-score.” Hoewel deze HRD-scores over het algemeen lager waren in de groep met een slechte prognose, waren er ook patiënten met een slechte prognose en een hoge HRD-score.
Mutatiesignatuur
Vervolgens zijn tumoren met vergelijkbare typen mutaties geclusterd om zo een mutatiesignatuur te verkrijgen. “Dit liet acht verschillende clusters zien: vijf clusters met BRCA-mutaties en drie clusters met BRCA-wildtype tumoren.” De gevonden clusters waren geassocieerd met verschillen in algehele overleving, waarbij er twee clusters waren die verrijkt waren voor BRCA-mutaties en NF1-alteraties. Het ene cluster had een goede overleving en het andere cluster juist een slechte overleving. “Om dit verschil te kunnen verklaren, hebben we nader gekeken naar NF1, een bekend tumorsuppressorgen.” Uit deze verdere analyses bleken NF1-alteraties geassocieerd met ofwel een goede, ofwel een slechte algehele overleving, afhankelijk van het type BRCA-comutatie.
“In ons cohort kon de overleving van patiënten met een BRCA-mutatie niet verklaard worden door klinische kenmerken, noch door mutatie- of neoantigeenlast”, concludeerde Zwimpfer. “Mutatiesignaturen blijken echter goed in staat patiënten met een goede en slechte uitkomst van elkaar te onderscheiden, waarbij in ons cohort NF1-alteraties geassocieerd lijken met de algehele overleving van patiënten met een BRCA1- en BRCA2-mutatie.”
Referentie
1. Zwimpfer TA, et al. Int J Gynaecol Cancer 2023;33(Suppl 3)A32-A33.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
DEEL DIT ARTIKEL:
