Neoadjuvante immunotherapie bij darmtumoren geeft onverwacht hoge responskans

01-06-2020 Myriam Chalabi, immuno 2019

De verwachting was al wel dat neoadjuvante immunotherapie bij patiënten met niet-gemetastaseerd coloncarcinoom beter zou aanslaan dan in een gemetastaseerde setting. Maar dat het responspercentage zó hoog zou zijn, dat had internist-oncoloog dr. Myriam Chalabi (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) zelf ook niet gedacht. Toch is dat precies wat de door haar gecoördineerde NICHE-studie van het Antoni van Leeuwenhoek liet zien. Op 6 april jl. publiceerde Nature Medicine de voorlopige resultaten.1

Drie jaar geleden ging de NICHE-studie van het Antoni van Leeuwenhoek van start. Zestig patiënten met darmkanker stadium 1 tot 3 zouden, in afwachting van hun operatie, immunotherapie krijgen. Het schema: immunotherapie met ipilimumab en nivolumab, twee weken rust, nogmaals nivolumab, weer twee tot drie weken rust, en dan de operatie. “De studie bevat een cohort van dertig patiënten met microsatellietinstabiele (MSI) tumoren en een cohort van dertig patiënten met microsatellietstabiele (MSS) tumoren”, zegt Myriam Chalabi. Het eerste cohort is inmiddels compleet. Voor het tweede cohort is de inclusie nog bezig.

100% responskans
De publicatie in Nature Medicine gaat over de eerste twintig MSI- en de eerste twintig MSS-tumoren. “Voor MSI-tumoren bleek het responspercentage 100%”, vertelt Chalabi. “Negentien patiënten vertoonden een major pathologische respons, oftewel: er resteerde minder dan 10% van de tumormassa. Bij twaalf van deze patiënten was er zelfs sprake van een complete respons. De andere zeven patiënten hadden meestal maar 1 tot 3% tumormassa over. Deze resultaten zijn echt heel indrukwekkend, slechts vier weken na de eerste keer immunotherapie.” Bij de enige patiënt zonder major pathologische respons resteerde 18% van de oorspronkelijke tumormassa.

Relatief grote tumoren
Uit de literatuur blijkt dat darmkankerpatiënten met MSI-tumoren in de gemetastaseerde setting een responskans van 35-55% hebben. “Dat die responskans in een vroeg stadium 100% zou zijn, hadden we echt niet verwacht”, merkt Chalabi op. “Zeker niet omdat 80% van de MSI-tumoren in deze studie op radiologische beoordeling stadium 3 was. Het waren vaak T4-tumoren, met aanwijzingen voor lymfekliermetastasen.” Dat er relatief veel grote tumoren geïncludeerd werden, kwam mede doordat artsen - na presentatie van de gunstige voorlopige resultaten op de ESMO 2018 - vooral veel patiënten voor de studie doorverwezen die op de grens van resectabel zaten. “Daarnaast presenteren mensen zich niet vaak met een laag ziektestadium, aangezien die nog geen klachten hebben. Maar door het bevolkingsonderzoek kan dat wel veranderen.”

Geen operatie?
Chalabi hoopt dat in de toekomst patiënten met MSI-darmtumoren mogelijk geen operatie meer hoeven te ondergaan als er aanwijzingen zijn voor een complete respons. “Patiënten vroegen dat soms: ‘Had ik dan eigenlijk wel geopereerd hoeven worden, als de tumor al weg was?’. Maar daarvoor moeten we de respons beter kunnen bepalen. Op dit moment is de correlatie tussen radiologische respons en de beoordeling tijdens de operatie namelijk nul: ook bij een complete respons lijkt er op de scans nog tumormassa te zitten. We hebben dus andere beeldvormingstechnieken nodig, en daar is vervolgonderzoek voor nodig.”

MSS-tumoren
Wat waren de resultaten bij de MSS-groep? “Daar bleek toch nog bij een kwart van de patiënten een heel goede respons op te treden. Dat hadden we niet verwacht, maar uiteraard wel gehoopt. Het doel van het MSS-cohort was vooral om te leren wat er gebeurt in de tumor.” Dat deden de onderzoekers door materialen van voor en na de immunotherapie te vergelijken. “We zagen dat er ook bij de patiënten zonder respons immuunactivering was opgetreden. Het aantal CD8-positieve T-cellen nam toe, ook de klonaliteit nam toe, en de interferon-gamma-signature veranderde.” Vervolgonderzoek moet uitwijzen waarom de immuunactivering bij deze patiënten toch niet leidt tot een goede respons, en of langer behandelen daar misschien verandering in kan brengen. Toevoegen van een COX-2-remmer (celecoxib) verbeterde de resultaten niet, in ieder geval niet binnen deze kleine groep patiënten.

Weinig toxiciteit
Uit de NICHE-studie bleek dat neoadjuvante immunotherapie heel goed verdragen wordt. “Het is bij iedere patiënt gelukt om binnen zes weken na registratie in de studie te opereren, de immunotherapie leverde dus geen vertraging op”, vertelt Chalabi. “De tumor is bij iedereen radicaal verwijderd, zonder positieve marges, en postoperatieve complicaties zoals naadlekkages traden niet vaker op dan anders.”
De immunotherapie zelf gaf bij 13% van de patiënten graad 3/4-toxiciteit. “Bij drie patiënten ging het om verhoogde waarden voor lipase en amylase, die echter geen klachten gaven en vanzelf normaliseerden. Eén patiënt kreeg twee maanden na de operatie een colitis, twee patiënten kregen huiduitslag. Maar we zagen geen ernstige complicaties als diabetes of neurologische bijwerkingen.” Chalabi vermoedt dat de toxiciteit minder is dan in de gemetastaseerde setting, doordat patiënten maar twee keer nivolumab kregen, en eenmaal ipilimumab, bovendien in een lage dosering (1 mg/kg).

Translationeel onderzoek
De NICHE-onderzoekers verrichtten veel translationeel onderzoek. “Zo voerden we veel immunohistochemisch onderzoek en T-celreceptorsequencing uit. Als de klonaliteit van een bepaalde T-celreceptor hoog is, dan is de kans groot dat dit een T-celreceptor is die de tumor herkent”, legt Chalabi uit. “Als de klonaliteit toeneemt na de immunotherapie, dan is de kans groot dat er een tumorrespons optrad. Bij MSS-tumoren zagen we de klonaliteit duidelijk toenemen, ook in tumoren die niet of weinig gereageerd hadden. Bij MSI-tumoren was de klonaliteit op baseline al hoog. Blijkbaar is daarbij al een T-celrespons, maar net niet genoeg om alle escapemechanismen van de tumor te overrulen. Met een klein beetje hulp door immunotherapie kan dan alsnog een respons optreden.”
De onderzoekers maakten daarnaast organoïden van de tumoren, die ze samen met T-cellen van de patiënten opkweekten. “We wilden kijken of er een correlatie was tussen de klinische respons en de respons in het laboratorium.” Die was er ten dele. “Bij een deel van de responderende patiënten was er ook een respons in de organoïde, maar niet bij allemaal. Was er geen klinische respons, dan was er sowieso geen respons in de organoïde.”

Expansiestudie
Chalabi en collega’s zochten alvast naar biomarkers voor de MSS-groep. “Een dubbelkleuring van CD8 en PD-1 was als enige voorspellend voor de respons in deze kleine groep. Ik ben benieuwd of we dat straks in de grotere groep ook zullen zien.” Want er staat al een expansiestudie gepland, met zeventig MSI-tumoren erbij. “Voor de MSS-tumoren wachten we eerst tot het cohort van dertig patiënten vol is, waarna we op basis van de resultaten uit het translationele onderzoek andere, rationele combinaties zullen proberen. Onze voornaamste vraag is: blijven we respons zien op langere termijn? En hoe vertaalt die zich in ziektevrije overleving?”

Toekomstverwachtingen
Voor patiënten met niet-gemetastaseerde MSI-darmtumoren zou neoadjuvante immunotherapie in de toekomst misschien de standaardbehandeling kunnen worden, verwacht Chalabi. “Maar daarvoor zijn meer data nodig, over een langere termijn. Als de ziektevrije overleving - als surrogaat voor de algehele overleving - uitstekend is, zou dit zeker standard of care kunnen worden.” Ze ziet een speciaal belang voor patiënten met het lynchsyndroom, die een sterk verhoogd risico hebben op het ontwikkelen van MSI-darmkanker. “In onze studie had een derde van de MSI-groep het lynchsyndroom. Zij hebben een hoog risico om opnieuw darmkanker te krijgen. Hopelijk kan neoadjuvante immunotherapie dat risico verkleinen, maar dat zouden we moeten uitzoeken in een gerandomiseerde trial.” Mocht het risico op tumoren inderdaad verkleind worden, dan zou zelfs profylactische immunotherapie een optie kunnen zijn voor patiënten met het lynchsyndroom.

Referentie
1. Chalabi M, et al. Nat Med 2020;26:566-76.

Dr. Diana de Veld, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2020 vol 11 nummer 3