Neoadjuvante behandeling bij hormoongevoelig mammacarcinoom meer op maat

13-07-2017 Judith Kroep

In een nieuwe BOOG-studie gaat men na of het mogelijk is om bij postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelig mammacarcinoom neoadjuvante behandeling met chemotherapie te vervangen door hormonale behandeling gecombineerd met een CDK4/6-remmer. Met de NEOLBC-studie (BOOG 2017-01) hopen de onderzoekers de behandeling van borstkanker nog beter op maat te maken, vertelt internist-oncoloog dr. Judith Kroep (Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden).

De resultaten van neoadjuvante chemotherapie bij vrouwen met sterk hormoonreceptorpositieve, HER2-negatieve borstkanker zijn niet op alle fronten optimaal. Zo leidt neoadjuvante chemotherapie bij deze groep slechts zelden tot een pathologisch complete remissie. Verschillende richtlijnen, zoals die van de European Society for Medical Oncology en uit het St. Gallenpanel, stellen dan ook dat behandeling met neoadjuvante hormoontherapie een optie is bij vrouwen met hormoongevoelig mammacarcinoom. In de NEOLBC-studie gaat men onderzoeken of het mogelijk is om patiënten te onderscheiden bij wie chemotherapie achterwege kan blijven. “De vraag is of patiënten met een zeer hormoongevoelige ziekte chemotherapie nodig hebben”, aldus Judith Kroep, die samen met prof. dr. Sabine Linn, internist-oncoloog (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) en dr. Gerrit-Jan Liefers, chirurg-oncoloog (Leids Universitair Medisch Centrum), hoofdonderzoeker is van de NEOLBC-studie. Drs. Florine de Groot (LUMC) is de arts-onderzoeker die de studie zal coördineren.
De studie focust zich op de groep waarbij het minder duidelijk is welke behandeling de voorkeur zou moeten hebben. Daarom worden patiënten die in eerste instantie een goede respons hebben op hormoontherapie uitgesloten. Deze patiënten wordt geadviseerd om behandeling met hormoontherapie te ondergaan. Kroep: “Het voorstel is om mensen met hormoongevoelige tumoren, met een oestrogeenreceptorexpressie van boven de 50%, te includeren. Zij worden eerst twee weken behandeld met letrozol, waarna een biopt wordt genomen. Als uit dit biopt blijkt dat de proliferatiemarker Ki67 laag is, is dit gunstig en gaan we ervan uit dat de patiënt een zeer hormoongevoelige ziekte heeft. In de groep waarin deze marker boven de 1% komt, willen we iets meer doen en gaan we gerandomiseerd onderzoeken of we chemotherapie (het ACT-schema met vier kuren driewekelijks adriamycine en cyclofosfamide, gevolgd door een taxaan) kunnen vervangen door hormoontherapie plus een CDK4/6-remmer, in dit geval ribociclib.”
“De uitkomst van die vergelijking – chemotherapie versus hormoontherapie, en in dit geval plus nog iets extra’s in de vorm van ribociclib – weten we eigenlijk niet”, stelt Kroep. “Dat hopen we hiermee helder te krijgen. Het doel is uiteindelijk om mensen nog meer op maat te behandelen. Er zijn al wel studies die behandeling met hormoontherapie in deze groep ondersteunen”, vertelt Kroep. “We doen dit ook wel eens, zeker bij de ouderen die we niet goed chemotherapie kunnen geven. En we doen het ook wel eens bij tumoren die sterk hormoongevoelig zijn. Daarbij zijn er reviews die laten zien dat je met aromataseremmers de tumor ook kleiner krijgt.1 De vraag die we met onze studie proberen te beantwoorden, is bij wie het mogelijk is de chemotherapie daadwerkelijk weg te laten. Als dat kan, is dat gezien de bijwerkingen van chemotherapie heel prettig voor patiënten.”

Toevoegen ribociclib
Voor het toevoegen van ribociclib aan de hormoontherapie is gekozen vanwege de resultaten in recente adjuvante en neoadjuvante studies. Kroep: “Naar een neoadjuvante behandeling met palbociclib is in San Antonio in 2015 een studie van Ma et al. gepresenteerd.2 Deze liet zien dat toevoegen van palbociclib aan een aromataseremmer de Ki67-expressie verder verlaagt. Dat is op het afgelopen congres in San Antonio ook met een andere CDK4/6-remmer, abemaciclib, gezien in de neoMONARCH-studie.3 Dus er zijn nu zowel in de neoadjuvante als in de gemetastaseerde setting aanwijzingen dat dit de behandeling verbetert.4,5 Daarom hebben we ervoor gekozen om dit toe te voegen aan letrozol.”

Geschikt voor chemotherapie
Doel is om in de NEOLBC-studie uiteindelijk 100 patiënten te includeren (30 patiënten in de controlearm en 35 patiënten in de beide randomisatie-armen). Patiënten die in aanmerking komen voor deelname zijn postmenopauzale vrouwen met hormoongevoelig (oestrogeenreceptorexpressie boven de 50%), HER2-negatief (luminaal) mammacarcinoom. Verder moet sprake zijn van stadium II- of III-borstkanker en moeten patiënten geschikt zijn voor neoadjuvante chemotherapie, stelt Kroep. “Het kan zijn dat de randomisatie hen toewijst aan neoadjuvante chemotherapie. We hebben geen bovengrens wat betreft de leeftijd gesteld, maar het is dus wel van belang dat ze in aanmerking komen voor behandeling met chemotherapie.”

Ki67 als uitkomstmaat
De uitkomstmaat van de studie is het aantal patiënten met een Ki67-expressie van minder dan 1% bij chirurgie. De verwachting is dat dit in de groep die wordt behandeld met hormoontherapie en ribociclib twee keer zo vaak zal zijn als in de chemotherapiegroep. “Over de geschiktste uitkomstmaat is flink gediscussieerd”, vertelt Kroep. “Het aantal pathologisch complete remissies, dat bij chemotherapiestudies vaak als uitkomstmaat wordt genomen, is wat betreft statistiek geen goede maat, omdat de percentages hiervan erg laag zijn. Ki67 is daarbij ook in andere studies met neoadjuvante hormoontherapie en een CDK4/6-remmer als uitkomstmaat genomen. Op basis daarvan hebben we dat ook in deze studie gedaan.”
Verder wordt, naast de overleving en de toxiciteit in beide armen, in een aantal nevenstudies gekeken naar andere gerelateerde zaken. Zo zal onder meer onderzocht worden of het immunohistochemisch testen op Ki67-expressie door de centrale patholoog robuuster kan met een machinale methode of door het meten van Ki67-messenger-RNA-expressie. “Ook kijken we naar de oestrogeenreceptoractiviteit en gaan we onderzoeken of die beter voorspelt dan immunohistochemisch onderzoek. De test voor het bepalen van de oestrogeenreceptoractiviteit is al retrospectief onderzocht. In dit nieuwe onderzoek wordt de test voor het eerst prospectief onderzocht. Het doel is ook weer om met de test uiteindelijk te voorspellen wie goed op hormoontherapie reageert en wie niet.”

Direct resultaat
De verwachting is dat men in de studie in het derde kwartaal van 2017 de eerste patiënten kan includeren. Kroep: “We zijn nu via de BOOG met de laatste fase van de contractonderhandelingen bezig en verwachten binnen enkele maanden te kunnen starten. Het protocol en de patiënteninformatie zijn klaar. Met een duur van de hele studie van dertig maanden verwachten we resultaten in 2020. Dan is ook de uitkomst direct bekend. Dat is het mooie van neoadjuvante studies, je hebt direct resultaat.”

Referenties
1. Charehbili A, et al. Cancer Treat Rev 2014;40:86-92.
2. Ma CX, et al. Cancer Research 2017 March 3 [Epub ahead of print]
3. Hurvitz SA, et al. Ann Oncol 2016;27 (suppl_6):LBA13.
4. Finn RS, et al. N Engl J Med 2016;375:1925-36.
5. Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med 2016;375:1738-48.

Drs. Twan van Venrooij, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2017 vol 8 nummer 3


Agenda

27 aug - 31 aug 2021 Madrid, Spanje

ESTRO 2021

30 aug - 02 sep 2021 Rome, Italië

IGCS 2021