Al decennia bestaat de radiotherapie bij patiënten met een hoofd-halstumor zonder metastasen op afstand uit maar liefst 35 bestralingen in zeven weken. Dit intensieve schema is een fikse belasting voor de patiënten en gezondheidszorg, en is bovenal geassocieerd met aanzienlijke bijwerkingen. Daarom schreef radiotherapeut-oncoloog dr. Jos Elbers (Erasmus MC, Rotterdam) met zijn team een projectvoorstel om de uitkomst van een verkort bestralingsschema te onderzoeken. In dit artikel vertelt hij over de aanleiding, doelen en opzet van dit HYDRA-project, dat vorig jaar door KWF Kankerbestrijding werd gehonoreerd. “Minder vaak bestralen doet ertoe!”
Bij patiënten met een niet-gemetastaseerde hoofd-halstumor zijn chirurgie en bestraling de standaard behandelopties. “De keuze voor een van deze twee opties hangt met name af van de grootte en locatie van de tumor. Patiënten met bijvoorbeeld een mondholtecarcinoom worden bij voorkeur geopereerd en eventueel nabestraald, maar operatie van een vergevorderd orofarynx-, larynx- of hypofarynxcarcinoom kan erg mutilerend zijn. Dergelijke tumoren worden dan ook primair bestraald, wat over het algemeen geassocieerd is met vergelijkbare overlevingskansen als na chirurgie”, legt Jos Elbers uit.
Primaire radiotherapie voor hoofd-halstumoren bestaat al decennia lang standaard uit 35 bestralingen gedurende zeven weken, soms in combinatie met chemotherapie. Elbers: “Voor de patiënten is dit een intensief traject met bovendien aanzienlijke bijwerkingen. Voorbeelden van acute bijwerkingen zijn pijn in de keel, problemen bij het eten en drinken en vermoeidheid. Deze acute bijwerkingen zijn veelal van tijdelijke aard, maar kunnen ook aanhouden. Daarnaast kunnen de patiënten last hebben van bijwerkingen die pas op de lange termijn ontstaan. Denk daarbij aan spierpijn en klachten van stijfheid van de nek. Ten slotte kan radiotherapie afweercellen beschadigen, wat nadelig is voor de uitkomst van de behandeling. Samenvattend richt mijn onderzoek zich op zowel het verminderen van de negatieve effecten van radiotherapie op het immuunsysteem, alsook het verlagen van de behandellast voor de patiënt en het ontlasten van het zorgsysteem.”
HYDRA-studie
Door nieuwe inzichten in radiobiologie te combineren met recente technologische innovaties, kunnen bovengenoemde problemen gelijktijdig worden aangepakt. “Vergeleken met vroeger kunnen we de tumor veel beter lokaliseren en nauwkeuriger bestralen, waardoor de tumorcellen efficiënter en effectiever vernietigd worden en de schade aan het gezonde weefsel beperkt blijft. Daarnaast weten we nu dat de tumorcellen na de bestraling andere herstelmechanismen gebruiken dan we oorspronkelijk aannamen. Deze verbeteringen maken het mogelijk om de dagelijkse dosis te verhogen en het aantal bestralingen te verlagen.”
In de HYDRA (Hypofractionatie Dosisredistributie Radiotherapie)-studie krijgen patiënten maar twintig bestralingen in vier weken in plaats van 35 bestralingen in zeven weken. De verwachting is dat dit niet tot meer bijwerkingen leidt, en ten minste net zo effectief is. Het primaire doel van het HYDRA-project is de bepaling van de veiligheid van de verkorte bestraling. Elbers: “Daarnaast zullen we als tweede doel de werkzaamheid van deze behandeling vergelijken met de standaardbehandeling. Voor de effecten op het immuunsysteem zal tijdens en na behandeling bloed worden onderzocht. Hierbij hopen we aangrijpingspunten te vinden om bij vervolgonderzoek de HYDRA-behandeling te kunnen combineren met immunotherapie, om zo op termijn de overlevingskansen van patiënten met hoofd-halskanker te verbeteren.”
ctDNA
Voor het in beeld brengen van de hoofd-halstumoren worden in het project meerdere beeldvormende technieken gebruikt, waaronder PET, MRI en echo. “Hoewel deze technieken al zeer nauwkeurig zijn, zou je voor de responsbepaling en monitoring nog een betere test willen hebben. Wij denken dat de analyse van circulerend tumor-DNA (ctDNA) in bloed hiervoor heel geschikt kan zijn. Daarnaast hopen we met ctDNA op termijn de bestraling tijdens de behandeling aan te kunnen passen, maar daarvoor moet nog veel onderzoek worden verricht. Zo zou je patiënten bij wie het ctDNA na bestraling niet volledig verdwenen is, aanvullend kunnen bestralen en patiënten bij wie het ctDNA snel geklaard wordt misschien minder bestralingen kunnen geven”, aldus Elbers.
Naast het ctDNA zullen de onderzoekers in het perifere bloed voor, tijdens en na de behandeling ook de aanwezigheid, functie en effectiviteit van immuuncellen in kaart brengen. Elbers: “Het zou mooi zijn als we naar aanleiding van de behandeling de immuunresponsen kunnen koppelen aan de tumorrespons.”
Work packages
De HYDRA-studie is opgedeeld in drie work packages. Work package 1 bestaat uit een gerandomiseerde fase 1-studie die uitgevoerd wordt in het Erasmus MC (Elbers), het Haaglanden Medisch Centrum in Den Haag (dr. Jaap Zindler) en HollandPTC in Delft (dr. Michiel Kroesen).
Elbers: “In deze klinische studie zullen twee parallelle cohorten worden samengesteld, waarvan de patiënten in het ene cohort zullen worden bestraald met fotonen en in het andere cohort met protonen. Binnen elk cohort zullen de patiënten worden gerandomiseerd naar bestraling volgens het HYDRA-schema versus het standaardschema. Helaas kunnen we niet de bestraling met fotonen vergelijken met de bestraling met protonen, omdat voor deze behandelingen patiënten met andere kenmerken in aanmerking komen.
De HYDRA-behandeling zal in eerste instantie worden onderzocht bij tien patiënten met oro- of hypofarynxcarcinomen. Als daaruit blijkt dat dit veilig is, zullen in het tweede deel van de studie ook patiënten met larynxcarcinoom worden behandeld. Verder zullen in work packages 2 en 3 de behandeleffecten worden bepaald op respectievelijk het immuunsysteem en ctDNA. Deze bepalingen zullen worden uitgevoerd door de onderzoeksgroepen van achtereenvolgens prof. dr. Reno Debets (Erasmus MC) en dr. Daan van den Broek (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam).”
Preliminaire resultaten
Het HYDRA-project is door KWF Kankerbestrijding gesubsidieerd en op 1 september 2024 officieel van start gegaan. De fase 1-studie is echter al eerder geïnitieerd en volgens Elbers loopt de patiënteninclusie goed, met name voor het cohort dat met fotonen bestraald wordt. “De geplande interimanalyse laat zien dat HYDRA met fotonen op de korte termijn veilig was bij de eerste tien patiënten met oro- of hypofarynxcarcinomen. Daarom kunnen we nu ook patiënten met larynxcarcinomen met fotonen bestralen. Voor de protonenbestraling volgt de geplande interimanalyse pas over een aantal maanden. Daarnaast zien we dat er, onder andere als gevolg van de toenemende incidentie en concurrerende studies, vooral patiënten met HPV-positieve tumoren worden geïncludeerd. Omdat deze tumoren beter op bestraling reageren dan HPV-negatieve tumoren, zullen we hier bij de interpretatie van de uitkomstmaten rekening mee moeten houden. Verder vertellen de patiënten die volgens het HYDRA-schema bestraald worden dat ze blij zijn dat ze minder vaak bestraald hoeven te worden. Of dat schema op de langere termijn ook geassocieerd is met minder toxiciteit, zullen we nog enkele jaren moeten afwachten.
Afhankelijk van de studieresultaten willen we mogelijk in een vervolgstudie de uitkomst onderzoeken van HYDRA-radiotherapie in combinatie met immunotherapie. Een tweede optie is om in een grote, gerandomiseerde fase 3-studie HYDRA met de huidige radiotherapie te vergelijken. Dit is nodig om HYDRA in de toekomst als nieuwe standaardbehandeling aan te kunnen aanbieden, maar hiervoor zijn nog erg veel extra patiënten en deelnemende centra nodig.”
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
