Naar een brede implementatie van whole genome sequencing in de diagnostiek van gevorderde tumoren

07-10-2019 Paul Roepman, Gerrit Meijer, Kim Monkhorst 2019

In hoeverre valt het uitlezen van het hele genoom (whole genome sequencing) te implementeren in de standaarddiagnostiek bij patiënten met (een verdenking op) metastasen? Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, Hartwig Medical Foundation en UMC Utrecht hebben 1,5 miljoen euro subsidie van ZonMw ontvangen om dit te onderzoeken. Een gesprek met de pathologen prof. dr. Gerrit Meijer en dr. Kim Monkhorst (beiden Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) en de aan Hartwig Medical Foundation verbonden klinisch moleculair bioloog in de pathologie dr. ir. Paul Roepman.

Het onlangs gestarte WIDE-project (acroniem voor WGS Implementatie in de standaard Diagnostiek van Elke kankerpatiënt) moet inzicht verschaffen in de haalbaarheid, kwaliteit, kosten en toegevoegde waarde van whole genome sequencing (WGS) in de reguliere ziekenhuisdiagnostiek. Het Center for Personalized Cancer Treatment (CPCT) heeft eerder in samenwerking met Hartwig Medical Foundation (HMF) en het Antoni van Leeuwenhoek twee landelijke studies opgezet. In de CPCT-02-studie worden bij patiënten met uitgezaaide kanker de genetische data, behandeluitkomsten en klinische data met elkaar gecombineerd, en in de DRUP (Drug Rediscovery Protocol) worden uitbehandelde patiënten op basis van hun tumorcelkenmerken uit de WGS-analyse behandeld met doelgerichte medicijnen.
“Het WIDE-project moet nu helpen bij de plaatsbepaling van WGS in de reguliere zorg en individuele behandeltrajecten, te beginnen hier in het Antoni van Leeuwenhoek” zegt projectleider Kim Monkhorst. “We streven ernaar voor 1.200 patiënten met uitgezaaide solide tumoren en ongeacht hun kankertype met succes WGS uit te voeren. Vanuit het Antoni van Leeuwenhoek leveren wij aan HMF het DNA, dus een tumorbiopt en een buisje bloed. Voor WGS is ingevroren weefsel nodig - het mag niet zijn gefixeerd in formaline, wat nog steeds de routineverwerking is van weefselmonsters. Bovendien zijn er iets meer tumorcellen voor nodig dan voor de standaarddiagnostiek waarmee slechts naar een beperkt aantal genen wordt gekeken. Deze praktische vereisten zijn een belangrijke factor in de haalbaarheid van een WGS-bepaling.”
Primaire uitkomstmaten van de studie zijn het succespercentage van de procedure (hoe vaak lukt het om bij een patiënt het volledige DNA-profiel te bepalen?) en de mate van overeenkomst met conventionele DNA-paneldiagnostiek uitgevoerd op tumorweefsel van dezelfde patiënt. Monkhorst: “We moeten dan voldoende patiënten hebben bij wie we dat kunnen vergelijken. Daarbij willen we ook de zeldzamere tumortypen meenemen.”
Paul Roepman: “Een retrospectieve vergelijking binnen de CPCT- en DRUP-studies gaf al aan dat de nauwkeurigheid en gevoeligheid van WGS zeer vergelijkbaar is met de huidige op medicatie gerichte, routinematige DNA-panels. Dit hopen we nu ook prospectief binnen het WIDE-project aan te kunnen tonen. De eerste preliminaire data zien er goed uit. Naast de reguliere biomarkers zien we bovendien dat WGS bij een derde van de patiënten ook andere klinisch relevante biomarkers oppikt, waarmee mogelijk extra behandelopties overwogen kunnen worden. Veelal door deelname aan klinische trials. Zonder WGS zouden we deze opties niet hebben opgepikt of gerapporteerd (zie Figuur 1).”

Uitgebreide DNA-test
 “HMF verzamelt op een uniforme manier genetische en klinische data en stelt deze beschikbaar voor geïnteresseerde behandelaars en onderzoekers,” vertelt Roepman. “Sinds 2015 beheren wij in het Amsterdamse Science Park de eerste landelijke databank voor volledig gesequenste kankergenomen. Ondertussen is de kwaliteit van WGS verder verbeterd en op hetzelfde niveau als de reguliere diagnostiek. We concentreren ons dan ook steeds meer op de interpretatie van de sequencingdata, met behulp van vrij beschikbare analysemethodes die we zelf hebben gebouwd op basis van open-sourcesoftware.
Mijn rol is vooral om te evalueren wat WGS-data betekenen voor de klinische praktijk, hoe om te gaan met de enorme hoeveelheid informatie die zo’n WGS-bepaling oplevert. Dankzij ons Illumina NovaSeq-sequencingsysteem zijn de WGS-data van zeer hoge kwaliteit met een turn around time van twee weken. Het is nu de kunst om uit de data alle relevante bevindingen in een format te vangen dat voor pathologen, internist-oncologen en andere specialisten makkelijk en goed te gebruiken is in de routinediagnostiek en -behandeling, zodat de patiënt nog meer voordeel kan gaan hebben van deze technische ontwikkeling. We hebben hard gewerkt aan een vorm van rapporteren die zowel compleet is als overzichtelijk (zie Figuur 2).”

Routinediagnostiek
Gerrit Meijer is hoofdonderzoeker van het WIDE-project. “Moleculaire diagnostiek wordt gekenmerkt door stapsgewijze technologische verbeteringen in termen van snelheid en informatierijkdom. Keken we vroeger naar één gen en later naar panels van genen, nu is het hele genoom beschikbaar. Dat levert niet alleen veel meer data op, het heeft ook consequenties voor de patiëntdiagnostiek. We hebben in de reguliere diagnostiek nu allerlei verschillende tests lopen om specifieke DNA-veranderingen te kunnen meten, die allemaal de nodige training vereisen en, belangrijk ook, allemaal een aandeel opeisen van het, vaak beperkte, weefsel dat beschikbaar is voor de diagnostiek. Voor elk nieuw gen dat diagnostisch belangrijk wordt, moeten we nu een nieuwe laboratoriumtest opzetten. En aangezien er steeds meer doelgerichte medicijnen op de markt komen, moeten we van steeds meer genen de status weten. Met WGS breng je alles in één keer in kaart en met slechts één enkel biopt.
Verder worden panels momenteel alleen toegepast bij de veelvoorkomende kankertypen waarvoor reeds een medicijn geregistreerd is of die voor de farmaceutische industrie voldoende interessant zijn om nieuwe geneesmiddelen voor te registreren. Onze ambitie is echter dat WGS in principe beschikbaar komt voor iedere patiënt met uitgezaaide kanker om bij te dragen aan het kiezen van de beste medicatie en/of behandeling. Tot nu toe is WGS hoofdzakelijk toegepast in studieverband, maar een studiepraktijk verschilt nogal van de routine. We onderzoeken in WIDE wat er voor nodig is om WGS als standaardtechniek in de routinediagnostiek toe te passen. Dit vergt fine-tuning van veel processtappen, van biopteren tot en met de rapportage en terugkoppeling naar de behandelend arts en de patiënt.”

Kiembaanmutaties
Monkhorst geeft aan dat bij toepassing van WGS ook goed moet worden nagedacht over hoe om te gaan met gevonden veranderingen in het kiembaan-DNA. “Naast de rapportage van alle somatische DNA-afwijkingen die worden gevonden, hebben we besloten dat ook alle behandelbare kiembaanmutaties zullen worden gerapporteerd - bijvoorbeeld als het gaat om een mutatie in een BRCA-gen. De keuze van de patiënt bepaalt hoe wordt omgegaan met de uitslag van de erfelijke aspecten.
Dit is ingewikkelde materie, waarover in de standaardpatiëntenzorg heel zorgvuldig met de patiënt wordt gesproken. Daarom is de afdeling Klinische genetica van het Antoni van Leeuwenhoek ook nauw betrokken. Verder werken we samen met Medische oncologie, Klinische chemie, Radiologie, Longziekten, Heelkunde. Ja, in feite met alle afdelingen die kankerpatiënten behandelen.” Meijer vult aan: “De diagnostiek en behandeling van kanker is nu eenmaal multidisciplinair. Al die verschillende disciplines moeten WGS-uitkomsten een plekje geven in hun routinemanier van werken.”

Kostenplaatje
Er is volgens Meijer binnen de huidige diagnostiek een zekere drempel voor het implementeren van innovaties. “Kan men bij innovatieve geneesmiddelen wat dat betreft bogen op een bestaande systematiek en businessmodel, binnen de diagnostiek zijn er nog veel uitdagingen met de bekostiging. Door het ontbreken van een voldoende werkzaam businessmodel blijven de benodigde klinische validatiestudies vaak achterwege. Daarom is het des te belangrijker om zoveel mogelijk te leren van real-lifedata van hoge kwaliteit. Om die reden willen we in WIDE ook borgen dat de WGS-data, net als alle andere pathologiedata, verzameld worden binnen de landelijke pathologieregistratie PALGA.” Voor de kosteneffectiviteitsanalyse is dr. Geert Frederix van de afdeling Health Technology Assessment van het UMC Utrecht betrokken.
Monkhorst: “We zijn in april begonnen met de pilotstudie en in juni formeel van start gegaan. Na iedere 200 nieuwe patiënten wordt geëvalueerd waar we eventueel moeten bijsturen. Na inclusie van de eerste 200 patiënten bleken er zo’n 130 evalueerbaar. Binnenkort doorlopen we dus de eerste evaluatiefase. Wat ik er tot nu toe van heb gezien ziet er al erg goed uit. We hopen binnen twee jaar klaar te zijn.”

Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 5