Door de significant verbeterde prognose bij multipel myeloom is er voor de bepaling van traditionele uitkomstmaten zoals progressievrije en algehele overleving een langere follow-up nodig. Hierdoor wordt het moeilijker om in klinische studies binnen een werkbare termijn de meerwaarde van nieuwe behandelingen vast te stellen. Het gebruik van meetbare restziekte als surrogaatuitkomstmaat voor de korte of intermediaire termijn zou een oplossing kunnen zijn, maar hiervoor bestaat in Europa momenteel geen consensus. Promovenda Anna Smit, MSc (Erasmus MC, Rotterdam) presenteerde op het EHA2025 Congress, tijdens een gezamenlijke sessie van de EHA en EMA, de resultaten van een studie naar de opinie van hematologen en regulators rond meetbare restziekte als doorslaggevende uitkomstmaat.
De algehele overleving (OS) en vooral de progressievrije overleving (PFS) zijn de belangrijkste (primaire) uitkomstmaten van gerandomiseerde studies naar nieuwe behandelingen bij patiënten met multipel myeloom (MM). “Door de komst van effectievere therapieën is de prognose bij deze patiënten echter dusdanig verbeterd dat het tegenwoordig tot wel vijftien jaar kan duren voordat er tussen studiearmen significante verschillen in de PFS gemeten kunnen worden. Hierdoor zou het enorm lang duren voordat nieuwe, werkzamere middelen geregistreerd en in de dagelijkse praktijk gebruikt kunnen worden. Daarom is men voor het klinische onderzoek naar MM en andere hematologische maligniteiten al enige tijd op zoek naar surrogaatuitkomstmaten die sneller bepaald kunnen worden. Hiervoor is meetbare restziekte (MRD) de belangrijkste optie.1 Een van de voordelen van deze uitkomstmaat is dat hij zeer nauwkeurig bepaald kan worden. Zo is het met next-generation flowcytometrie en next-generation sequencing (NGS) mogelijk om de MRD in het beenmerg te meten met een sensitiviteit van 10-5 en zelfs 10-6. Hiermee kunnen deze methoden de restziekte na therapie gevoeliger bepalen dan de traditionele technieken waarmee de hoeveelheid M-proteïne, het unieke antilichaam dat door de MM-kloon wordt geproduceerd, in het bloed wordt gemeten”, vertelt Anna Smit.
MRD correleert met PFS
De afgelopen jaren is er veel onderzoek gedaan naar de correlatie tussen de MRD-status en andere belangrijke uitkomstmaten van klinische studies bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerd MM (NDMM) die al dan niet in aanmerking komen voor transplantatie dan wel patiënten met gerecidiveerd of refractair MM. Zo bleek duidelijk uit diverse studies en meta-analyses dat de MRD-status sterk correleert met de PFS en OS.2,3,4 Onder andere op grond van deze onderzoeken gaf de FDA recentelijk groen licht voor het gebruik van MRD als intermediaire uitkomstmaat voor versnelde voorlopige goedkeuring van middelen tegen MM.5 Smit: “Van middelen die geassocieerd zijn met een significant MRD-voordeel moet wel in latere instantie alsnog een significant PFS-voordeel aangetoond worden voor goedkeuring voor onbepaalde tijd. In tegenstelling tot de FDA heeft de EMA tot op heden (nog) geen goedkeuring gegeven voor MRD als primaire uitkomstmaat van klinische studies naar MM.”
Vragenlijst
Om van hematologen en vertegenwoordigers van regulatoire instanties de opinie te bepalen ten aanzien van MRD als surrogaatuitkomstmaat voor de goedkeuring van middelen tegen MM, werd door de EMA en het Erasmus MC, in samenwerking met de International Myeloma Society, de European Hematology Association en de nationale myeloomwerkgroepen enige tijd geleden een studie opgezet. Deze studie, waarbij Smit nauw betrokken was, bestond uit twee delen. Het eerste deel betrof een lijst met vragen over het beoordelen van klinisch voordeel op basis van MRD als surrogaatuitkomstmaat in verschillende hypothetische scenario’s van klinische studies naar MM. Deze scenario’s werden ontworpen in samenwerking met een internationaal expertpanel en betroffen gerandomiseerde studies bij patiënten met NDMM die in aanmerking kwamen voor transplantatie en bij wie de PFS- en OS-resultaten nog niet matuur waren. De MRD-status werd bepaald met NGS met een sensitiviteit van 10-5. De vragenlijst werd verspreid onder hematologen en regulators wereldwijd, waaronder vertegenwoordigers van de EMA, FDA en regulatoire instanties in Canada en Australië.
“In totaal hebben er 389 hematologen en veertig regulators aan de studie meegedaan. Uit de antwoorden bleek onder andere dat de hematologen vergeleken met de regulators de winst in MRD-negativiteit van een nieuwe behandeling zwaarder vonden wegen bij het beoordelen van klinisch voordeel in de verschillende scenario’s. De meerderheid van de hematologen beoordeelde een toename van het percentage MRD-negatieve patiënten in de experimentele arm versus de controlearm van minimaal 20% voldoende om een toename in niet-hematologische bijwerkingen van graad 3 of 4 van 20% te accepteren. In alle scenario’s vonden de regulators het beperken van de toxiciteit zwaarder wegen dan het vergroten van het percentage MRD-negatieve patiënten”, vertelt Smit.
Deel twee
Het tweede deel van de vragenlijst bevatte vooral standpunten rond MRD waarbij de hematologen en regulators moesten aangeven of ze het daar wel of niet mee eens waren. Smit: “Uit de reacties bleek dat het merendeel van de hematologen het eens was met het standpunt dat MRD de voorkeur heeft als uitkomstmaat van studies naar nieuwe behandelingen bij patiënten met NDMM. Dit gold zowel voor patiënten die wel in aanmerking kwamen voor transplantatie als voor patiënten die hiervoor niet in aanmerking kwamen. Daarentegen waren de regulators hierin duidelijk meer terughoudend. Daarnaast waren de hematologen het er over het algemeen over eens dat het vasthouden aan de PFS als primaire uitkomstmaat de toegang tot innovatieve behandelingen vertraagt. Slechts een klein deel van de regulators deelde deze mening. Wel was er onder de hematologen én regulators brede overeenstemming dat er wereldwijde standaardisering nodig is van de manier waarop de MRD-status wordt bepaald. We zullen de resultaten van onze studie presenteren in een wetenschappelijke publicatie en hopen dat dit leidt tot verdere discussie en overeenstemming tussen de hematologen en regulators. Daarnaast zouden we in de toekomst graag het perspectief van patiëntvertegenwoordigers in kaart willen brengen.”
Referenties
1. Landgren O, et al. Blood Cancer Discov 2025;6:13-22.
2. Cavo M, et al. Blood 2022;139:835-44.
3. Landgren O, et al. Blood 2024;144:359-67.
4. Shi Q, et al. J Clin Oncol 2025;43:1289-301.
5. FDA‘s Oncologic Drugs Advisory Committee over MRD als intermediaire uitkomstmaat bij klinische studies naar de behandeling van MM (2024). Te raadplegen via www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/april-12-2024-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-04122024
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 5
DEEL DIT ARTIKEL:
