ASH20 - Magrolimab veelbelovend bij wildtype en TP53-gemuteerde AML

05-01-2021 Bloed, hematologie

Magrolimab, een first-in-class antilichaam gericht tegen CD47, werd in combinatie met azacitidine goed verdragen en was effectief bij nieuw-gediagnosticeerde, niet-fitte patiënten met acute myeloïde leukemie; ook bij degenen met een TP53-mutatie. Dat blijkt uit de resultaten van een fase 1b-studie die David Sallman (Tampa, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de virtuele 62e ASH Annual Meeting.1

CD47 functioneert als een macrofaagimmuuncheckpoint en wordt ook wel omschreven als een ‘eet-me-niet-op’-signaal. Door verhoogde expressie bij diverse soorten kanker, waaronder acute myeloïde leukemie (AML), kunnen tumorcellen ontsnappen aan het immuunsysteem. Het monoklonale antilichaam magrolimab blokkeert CD47, zodat de macrofagen de tumorcellen weer kunnen herkennen en elimineren. Azacitidine verhoogt de expressie van ‘eet me’-signalen op kankercellen. In preklinische studies gaf de combinatie van magrolimab met azacitidine een synergistisch effect.
In een fase 1b-studie includeerden David Sallman en collega’s 64 onbehandelde AML-patiënten die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie. De mediane leeftijd was 71 jaar, 70% had een ongunstige cytogenetische risicoscore en 73% had een TP53-mutatie (na een amendement waarbij bij voorkeur TP53-gemuteerde patiënten werden geïncludeerd). Primaire uitkomstmaten waren de veiligheid van magrolimab alleen of in combinatie met azacitidine, en de effectiviteit van de combinatie.
“De combinatie magrolimab en azacitidine werd in de gehele groep goed verdragen. Het veiligheidsprofiel van de combinatie komt grotendeels overeen met dat van azacitidinemonotherapie”, meldde Sallman. “Belangrijk was dat we geen toename van cytopenie, infecties of immuungerelateerde bijwerkingen zagen.” Omdat ‘eet me’-signalen ook op rode bloedcellen voorkomen, leidde behandeling met magrolimab wel tot anemie bij 31% van de patiënten. Dit was echter tijdelijk; bij de meerderheid van de patiënten herstelde het hemoglobinegehalte en nam de behoefte aan bloedtransfusies af.

Veelbelovende respons
Behandeling met magrolimab en azacitidine resulteerde in een goede respons in zowel de gehele populatie als in de groep met een TP53-mutatie. Het objectieve responspercentage was respectievelijk 63% en 69%, waarvan 42% en 45% complete remissies. Sallman: “De mediane tijd tot respons was twee maanden, dat is sneller dan met azacitidinemonotherapie. Ongeveer 10% van de patiënten kon doorgaan naar allogene stamceltransplantatie. Deze resultaten zijn behoorlijk gunstig in vergelijking met azacitidinemonotherapie.”
De responsen waren diep; veel patiënten werden onafhankelijk van bloedtransfusies, vertoonden een complete cytogenetische respons of werden minimale restziekte (MRD)-negatief. De mediane responsduur was 9,6 maanden in de gehele groep en 7,6 maanden in de TP53-gemuteerde groep. Meerdere patiënten vertoonden in de loop van de tijd een diepere respons.
“De mediane algehele overleving was 18,9 maanden bij patiënten met wildtype TP53, en 12,9 maanden bij TP53-gemuteerde patiënten. Hoewel een langere follow-up nodig is, zijn dit veelbelovende resultaten - zelfs ten opzichte van de combinatie venetoclax met hypomethylerende middelen, en vooral in de populatie met een TP53-mutatie waarvan de algehele overleving tot nu toe ongeveer zes maanden was”, aldus Sallman. In 2021 zal een gerandomiseerde fase 3-studie van start gaan met magrolimab + azacitidine versus venetoclax + azacitidine bij oudere, niet-fitte patiënten met AML.

Referentie
1. Sallman DA, et al. ASH 2020; abstr 330.

Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist

Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1

Commentaar dr. Bas Wouters, internist-hematoloog, Erasmus MC, Rotterdam
Na de positieve resultaten van venetoclax in combinatie met azacitidine bij oudere/niet-fitte patiënten met nieuw-gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML),1 is er op dit moment veel aandacht voor venetoclax bij AML, waarbij allerlei nieuwe combinaties worden getest. Dit zijn nog allemaal kleine studies. Eén interessante presentatie betrof een studie waarin venetoclax werd gecombineerd met een intensief chemotherapieschema (FLAG-IDA), zowel bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten als bij patiënten met een recidief of refractaire AML.2 De belangrijkste conclusie was dat dit een haalbare combinatie is. Het kan toxiciteit opleveren, waaronder cytopenieën zoals neutropenie, maar dat was goed te behandelen. De responsen waren goed en diep, met ongeveer 90% complete responsen bij nieuw-gediagnosticeerde patiënten, waarvan meer dan 80% MRD-negatief. Bij de patiënten met een recidief was het responspercentage wat lager, maar konden wel relatief veel mensen door naar allogene stamceltransplantatie. Deze studie laat zien dat combinaties van venetoclax met chemotherapie veelbelovend zijn, al zijn gerandomiseerde studies nodig om echt te laten zien wat de effectiviteit is. In Nederland gaat naar verwachting volgend jaar de HOVON-501-studie van start waarin venetoclax gecombineerd wordt met onze standaard eerstelijnschemotherapie (cytarabine en daunorubicine), gevolgd door consolidatie en onderhoud met venetoclax.
In vergelijking met lymfatische leukemieën en lymfomen zijn voor AML tot nu toe maar een beperkt aantal immunotherapeutische middelen beschikbaar. Dat heeft onder andere te maken met een beperkter aantal goede targets. Een interessant nieuw antilichaam is magrolimab, gericht tegen CD47. Dit wordt omschreven als een ‘don’t eat me’-signaal dat aanwezig is op tumorcellen, waardoor macrofagen de tumorcellen niet op kunnen ruimen. Magrolimab blokkeert CD47 en zorgt ervoor dat de tumorcellen weer afgebroken kunnen worden. Op de ASH Annual Meeting werden resultaten gepresenteerd van een single-armstudie met magrolimab in combinatie met azacitidine bij nieuw-gediagnosticeerde, niet-fitte patiënten die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie.3 Het objectieve responspercentage was ongeveer 60%. Interessant was dat de combinatie ook bij patiënten met een TP53-mutatie behoorlijk actief bleek te zijn, waarna deze patiënten voorrang kregen bij inclusie. In deze groep was de algehele respons zelfs nog iets beter (67%), met vrij veel complete responsen. Daarbij waren de responsen duurzaam, ook bij patiënten met een TP53-mutatie. Naar verwachting start in 2021 een gerandomiseerde studie die magrolimab + azacitidine vergelijkt met venetoclax + azacitidine, specifiek bij patiënten met een TP53-mutatie.

Referenties
1. DiNardo CD, et al. N Engl J Med 2020;383:617-29.
2. Lachowiez C, et al. ASH 2020; abstr 332.
3. Sallman D, et al. ASH 2020; abstr 330.

Podcast
In een podcast duidt dr. Bas Wouters naast bovenstaande studies ook de resultaten met andere combinaties met venetoclax, FLT3-remmers en een CD123-remmer. Daarnaast bespreekt hij een update van de QUAZAR-studie met CC-486. De podcast is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.


Agenda

02 dec - 04 dec 2021 Scottsdale, Verenigde Staten

2021 Multidisciplinary Thoracic Cancers Symposium

03 dec 2021 Boerderij Mereveld, Utrecht

DUOS Jaarsymposium 2021