Kanker stoppen door senescente cellen op te ruimen

07-10-2019 Peter de Keizer 2019

Senescente cellen uit het lichaam verwijderen kan een belangrijke rol gaan spelen in de behandeling van kanker, stelt bioloog prof. dr. Peter de Keizer (UMC Utrecht). Het doel van zijn onderzoek naar deze cellen reikt echter verder dan kanker alleen: oud worden met een goede gezondheid.

Nu de levensverwachting van mensen toeneemt, wordt de vraag steeds urgenter hoe kan worden voorkomen dat de laatste jaren van dat leven in slechte gezondheid worden doorgebracht. Een belangrijke factor hierbij is kanker en hierin speelt senescence een rol van betekenis. “Ons DNA raakt in de loop van ons leven beschadigd”, vertelt Peter de Keizer, “dat is een natuurlijk proces. De meest extreme voorbeelden zijn gevallen van progeria, maar in de meer gangbare vorm is vooral leefstijl een belangrijke beïnvloedende factor. Simpel gesteld: het wordt versneld door te veel eten, en veel bewegen kan veel ziekten voorkomen. Maar het gebeurt onherroepelijk. Het lichaam kan de meeste cellen die beschadigd raken repareren, maar met een klein deel daarvan lukt dit niet en hun aantal neemt elk jaar toe. De cel deelt dan niet verder, maar blijft wel in het lichaam zitten en doet daar minder goed zijn werk. Dit is het proces dat we senescence noemen.”

Opeenvolgende ontdekkingen
Het onderwerp kwam in de jaren zestig van de vorige eeuw in de belangstelling te staan van wetenschappers die onderzoek doen naar veroudering van de mens. “Het begrip is toen voor het eerst beschreven door prof. dr. Leonard Hayflick”, vertelt De Keizer. “In de jaren negentig werd vastgesteld dat er twee parallelle routes zijn die aangrijpen op de checkpoint en er zo voor zorgen dat de cel niet meer gaat groeien. De belangrijke volgende ontdekking kwam in 2008, met het beschrijven van de rol van de SASP-eiwitten: senescence-associated secretory phenotype. Ook de aanwezigheid van die SASP-eiwitten neemt met het klimmen der jaren toe en geeft daarmee een impuls aan ouderdomsziekten. We gingen er in eerste instantie van uit dat er vijftig van zulke eiwitten zijn, inmiddels staat de teller al op meer dan 500. En dan heb ik het nog alleen over de eiwitten. Inmiddels weten we ook dat veel andere stoffen - micro-RNA’s, metabolieten, vetzuren, et cetera - invloed hebben op het verouderingsproces. Daar beginnen we nu pas een beetje zicht op te krijgen, laat staan dat we weten wat die invloed precies inhoudt. Van die eiwitten beginnen we daar nu wel meer zicht op te krijgen.”
Het volgende belangrijke moment vond plaats in 2011, toen dr. Jan van Deursen van de Mayo Clinic, Rochester, Verenigde Staten, een kill-switch ontwikkelde waarmee senescente cellen konden worden vernietigd. Hij toonde dit eerst aan in onderzoek met snel verouderende muizen en vervolgens in gezonde muizen. In die laatste leidde het tot een gemiddelde levensverlenging van zo’n 25%.
In 2010 was ik als postdoc geïnteresseerd in de vraag wat er voor zorgt dat beschadigde cellen niet dood gaan, maar senescent worden. Wij ontdekten dat een complex van twee eiwitten hiervoor kan zorgen, FOXO4 en TP53. Ik ontwikkelde toen een stof om dit complex uit elkaar te trekken en zo deze cellen toch dood te kunnen maken. Dat was voor het eerst dat met kennis over senescente cellen een stof ertegen gemaakt was. En hiermee konden we de gezondheid van oude muizen verbeteren. Het laatste belangrijke feit is dat er bewijs is geleverd dat senescente eiwitten in meerdere organen voor problemen kunnen zorgen. Dat was voorheen slechts een aanname. Maar in 2018 werd bewezen dat door vet uit een gezonde muis senescent te maken en terug te plaatsen, andere organen verouderen, vooral spieren.”

Senescence en kanker
In relatie tot uitzaaiingen bij kanker is dit laatste - dat andere organen verouderen - een belangrijk feit. En daarmee zijn we aanbeland bij het onderzoek waarmee De Keizer zich bezighoudt. Op fundamenteel vlak met subsidie van KWF Kankerbestrijding en Kika, en met translationele ambitie via een eigen bedrijf, Cleara Biotech, wat naar buitenlandse partners opereert in samenwerking met het UMC Utrecht en prof. dr. Marco Demaria van het European Research Institute for Biology of Aging, een onderdeel van het UMC Groningen. Hij vertelt: “We weten dat senescente cellen met een verkeerde mutatie ook zelf kankercellen kunnen worden. En we weten sinds kort dat in kankercellen die chemotherapie overleven veel cellen opkomen die senescente eigenschappen hebben. We willen een eerste trial gaan doen om de effectiviteit van het uit elkaar trekken van de FOXO4- en TP53-eiwitten voor het opruimen van die cellen aan te tonen. Op de vraag welk kankertype we hierbij als eerste zullen aanpakken, kan ik op dit moment nog geen antwoord geven, daarover discussiëren we nog. Hierbij speelt vanzelf de vraag een rol waar de unmet medical need groot is, maar ook of het mogelijk is voldoende patiënten met een bepaald kankertype te includeren.”
Wat kan dit op de lange termijn gaan betekenen voor de genezing van kanker? “We moeten realistisch blijven”, zegt De Keizer, “ik denk dat we moeten spreken van het chronisch maken van kanker. Mijn hoop is dat we dan naar een 1-2-knockoutmodel gaan, waarbij patiënten eerst chemotherapie krijgen en vervolgens senescencetherapie. En dit kan dan mogelijk heen en weer gaan. Een middel dus dat niet kankerspecifiek werkt maar bij alle kankertypen toepasbaar is, om bijvoorbeeld leverschade en cardiotoxiciteit terug te dringen. Maar laten we niet uit het oog verliezen dat het onderwerp op dit moment een beetje een hype is. Er wordt zoveel beschreven over de mogelijkheden in muisonderzoek, maar ik moet eerst nog eens zien dat het bij mensen hetzelfde effect heeft. We moeten dus ont-hypen. Gelukkig klopt de kern van het verhaal absoluut en dus ben ik positief. Verder denk ik sterk dat we onderzoek moeten doen naar de subtypen van senescence. Net als kanker is er niet één soort, maar meerdere. En wij maken dan ook meerdere stoffen daartegen.”

Senescence en veroudering
Het uiteindelijke doel van het onderzoek van De Keizer is overigens zowel op kanker gericht als op veroudering. Hij verduidelijkt: “Veroudering is de bron van zeer veel problemen. En dan bedoel ik echte problemen, niet de rimpels en de grijze haren. Als we een pil zouden hebben die ervoor zorgt dat alle vormen van kanker definitief tot het verleden behoren, stijgt de levensverwachting van de mens met slechts drie jaar. Mensen gaan nog steeds gewoon dood aan andere aandoeningen, zoals neurodegeneratie, hart- en vaatziekten, et cetera. Door de moleculaire basis van veroudering zélf aan te pakken kun je mogelijk veel van die problemen tegelijk oplossen. Of we dan 150 worden, zoals hoogleraar Interne geneeskunde prof. dr. Andrea Maier (Amsterdam UMC, locatie VUmc) stelt als een realistisch perspectief te beschouwen, zullen we moeten zien. Er zijn nog geen mensen ouder geworden dan pakweg 120 en in proefdieren zien we maximaal zo’n 30% levensduurverlenging. Dan kom je ook rond de 120 uit bij mensen. Gemiddeld worden we echter wel degelijk steeds ouder - honderd is nu al een realistisch perspectief - en dan wordt het dus steeds belangrijker om ouderdomsziekten te voorkomen. We zetten dus niet per se in op lifespan, maar veel meer op verbetering van healthspan op late leeftijd. Daarom willen we na de concrete start met kankeronderzoek vol inzetten op aging. Minder concreet grijpbaar dan kanker natuurlijk, waarvan de behandeling een heldere uitkomst heeft. Maar het zou waardevol zijn als we tot een middel kunnen komen waarmee vanaf de middelbare leeftijd elke vijf jaar senescente cellen kunnen worden opgeruimd. Niet om tot levensverlenging te komen, maar om langer gezond te blijven.”

Drs. Frank van Wijck, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 5

Commentaar prof. dr. Jan Hoeijmakers, hoogleraar Moleculaire genetica, Erasmus MC te Rotterdam
Het onderwerp senescence verdient volle aandacht van oncologen, vindt Jan Hoeijmakers. Hij richt zich op onderzoek dat de gevolgen van het senescent worden van cellen door chemotherapie moet voorkomen.
Hoeijmakers is expert op het gebied van DNA-herstel, wat betekent dat zijn werk duidelijke raakvlakken heeft met dat van De Keizer. “Een van de manieren waarop cellen senescent worden is door beschadiging van hun DNA, bijvoorbeeld bij veroudering of door chemotherapie”, vertelt hij. “De Keizer deed veel onderzoekswerk in de Verenigde Staten bij prof. dr. Judy Campisi (Buck Institute for Research on Aging, Novato, Verenigde Staten), de grondlegger van het begrip senescence. Het is een onderwerp waarover oncologen helaas nog onvoldoende kennis hebben. Het proces is weliswaar al lang bekend, maar meer in relatie tot het voorkomen van kanker dan het bestrijden ervan. Het is een belangrijke factor in het voorkomen van kanker, maar paradoxaal genoeg speelt het door de afscheiding van SASP-stoffen juist ook een rol in celdeling in nabijgelegen cellen, waardoor kanker kan ontstaan. Door de pro-inflammatoire processen die hiermee gepaard gaan, is het ook een van de oorzaken van het ervaren van minder energie bij mensen die voor kanker zijn behandeld.”
In indirecte zin is senescence een belangrijk thema in zijn eigen onderzoek, stelt Hoeijmakers. Hij verricht op dit moment in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie te Utrecht onderzoek naar de relatie tussen senescence en veroudering. Hij vertelt: “Chemotherapie beschadigt het DNA en maakt daarmee cellen senescent, wat veroudering in de hand werkt. We onderzoeken nu in hoeverre de behandeling met chemotherapie op kinderleeftijd op latere leeftijd leidt tot verouderingsziekten. Uit muismodelonderzoek weten we al dat senescent geworden cellen die niet worden verwijderd het proces van veroudering versnellen. Op het oog lijkt het dus aannemelijk dat dit proces het best te stoppen is door die cellen uit het lichaam te verwijderen. In muismodellen lijkt dit effectief, maar we weten nog niet wat het gevolg ervan op lange termijn is. Cellen verwijderen leidt er immers toe dat organen minder goed gaan functioneren.”
Is het een werkbaar alternatief chemotherapie in een lagere dosis toe te passen, of effectiever zodat het wel de kankercellen doodt maar gezonde cellen ongemoeid laat? “Daarmee zou de kwaliteit van leven van kankerpatiënten enorm kunnen worden verbeterd”, zegt Hoeijmakers. “Voor de korte termijn is het geen realistisch perspectief, maar ik verwacht dat het dat in de wat verdere toekomst wel zal worden. Alternatieven voor chemotherapie ontwikkelen is al decennialang een van de kerndoelstellingen van kankeronderzoek.”
Een alternatief dat Hoeijmakers’ bijzondere aandacht heeft, heeft betrekking op voeding. Hij legt uit: “Algemeen wordt aangenomen dat mensen moeten zorgen dat ze goed op sterkte zijn voordat ze aan chemotherapie beginnen. Het is echter zeer de vraag of dit advies deugdelijk is. Juist vasten voorafgaand aan de start van een chemokuur zou een heel interessant alternatief kunnen zijn. Als je niet eet, gaat je lichaam in de ‘verdedigingsstand’. Het richt zich dan niet op groei, maar op overleving. De gedachte is dat dit ertoe leidt dat iemand minder last ondervindt van de korte- en langetermijnbijwerkingen van chemotherapie - ook van de misselijkheid die daarmee gepaard gaat - en sneller herstelt.”