Recente studieresultaten brachten meer duidelijkheid over de behandelkeuzes bij gemetastaseerd niercelcarcinoom in de tweede en derde lijn. Zo gaven de resultaten van de INTORSECT-studie, waarin in de tweede lijn voor het eerst een mTOR-remmer en een VEGF-gerichte tyrosinekinaseremmer direct werden vergeleken, meer helderheid over de meest optimale tweedelijnsbehandeling bij gemetastaseerd niercelcarcinoom. Daarnaast dragen de resultaten van de AXIS-, TIVO-1- en GOLD-studie bij aan de kennis hierover.
Voor de tweedelijnsbehandeling van patiënten met gevorderd niercelcarcinoom zijn twee behandelopties beschikbaar; VEGF- en mTOR-remmers. De effectiviteit van deze behandelingen in deze setting waren tot voor kort niet rechtstreeks met elkaar vergeleken in een studie. In de INTORSECT (Investigating Torisel As Second-Line Therapy) is dit voor het eerst gedaan en de resultaten hiervan zijn recentelijk gepubliceerd in Journal of Clinical Oncology.1 INTORSECT was opgezet om in een tweedelijnssetting te onderzoeken of behandeling met temsirolimus (mTOR-remmer) een beter effect geeft dan sorafenib (VEGF-remmer). Het was al bekend dat temsirolimus resulteert in een verbeterde overleving in vergelijking met behandeling met interferon-alfa2, en er waren aanwijzingen dat het remmen van mTOR mogelijk zinnig is na het optreden van progressie tijdens behandeling met een eerste lijns VEGF-gerichte tyrosinekinaseremmer.3,4 Om te achterhalen of dit daadwerkelijk zo is, werd de INTORSECT-studie opgezet.
Progressie
Voor het onderzoek werden tussen september 2007 en januari 2012 in twintig landen 512 patiënten geïncludeerd die progressie vertoonden na een eerstelijnsbehandeling met sunitinib. Alle deelnemers aan de studie vertoonden progressie op een eerstelijnsbehandeling of verdroegen een eerdere behandeling niet goed. Verder hadden de deelnemers allen een performance status van 0 of 1. Van de patiënten was 82% gediagnosticeerd met heldercellig niercelcarcinoom, de overigen hadden andere typen niercelcarcinoom.
De patiënten werden verdeeld in twee groepen en behandeld met temsirolimus (n=259, wekelijks 25 mg) of sorafenib (n=253, 400 mg BID). Behandeling vond plaats totdat progressie of onacceptabele bijwerkingen optraden. Het primaire eindpunt van de studie was de progressievrije overleving (PFS) en de studie was gepowered om een 33% verbetering hiervan aan te tonen. Secundaire eindpunten waren onder meer de totale overleving, het percentage responders en de duur van de respons.
Wat betreft bijwerkingen leverden de behandelingen geen onverwachte uitkomsten op. Bij behandeling met temsirolimus waren de belangrijkste bijwerkingen huiduitslag, vermoeidheid, diarree, anemie en hyperglycemie, terwijl de meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten behandeld met sorafenib hand-voethuidreactie en een verminderde eetlust waren.
Geen/wel verschil
Na een mediane follow-up van 9,2 maanden werd progressie waargenomen bij 389 deelnemers (76%) en konden de resultaten geanalyseerd worden. Hieruit bleek dat er geen significant verschil was in de (onafhankelijk beoordeelde) progressievrije overleving. In de temsirolimus-groep was deze 4,3 maanden en in de sorafenib-groep 3,9 maanden. Tevens liet geen van de secundaire eindpunten een significant voordeel van behandeling met temsirolimus zien.
Opvallend was dat gegevens over de totale overleving wel een significant verschil lieten zien, maar dan in voordeel van sorafenib. De mediane overleving in de sorafenib-arm was 16,6 maanden ten opzichte van 14,8 maanden in de temsirolimus-arm. Dit levert een HR op van 1,31 (95% BI 1,05 – 1,63; p=0,01).
Voortdurende VEGF-remming
Het is denkbaar dat ondanks het verschil in progressievrije overleving, de sorafenibbehandeling verantwoordelijk is voor de betere overlevingsuitkomsten ten opzichte van temsirolimus, menen de onderzoekers. “De resultaten ondersteunen de hypothese dat opeenvolgende VEGF-onderdrukking de overleving van patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom verlengt”, schrijven zij in Journal of Clinical Oncology. “We denken dat hypoxia-inducible factor (HIF) en VEGF drijvende krachten zijn achter heldercellig niercelcarcinoom en daaruit volgt dat voortdurende VEGF-remming mogelijk een redelijke behandeloptie is voor patiënten met niercelcarcinoom. Het continue remmen van VEGF met opeenvolgende TKI’s vormt daarom potentieel een belangrijk verklarend biologisch mechanisme voor de uitkomsten van deze studie.”
AXIS
Ook de AXIS-studie, waarin axitinib en sorafenib zijn vergeleken als tweedelijnsbehandeling, liet zien dat een betere progressievrije overleving niet altijd resulteert in een voordeel wat betreft de totale overleving. Bij de patiëntensubgroep die in de eerste lijn sunitinib kreeg, werd wel een betere progressievrije overleving in de axitinib-groep gezien (4,8 versus 3,4 maanden; p=0,0107)5, maar de totale overleving was juist numeriek langer in de sorafenib-groep (15,2 versus 16,5 maanden; p=0,4902).6
Tivozanib en dovitinib
Twee recente onderzoeken waarin de experimentele middelen tivozanib en dovitinib als respectievelijk eerste- en derdelijnsbehandeling werden vergeleken met sorafenib toonden eveneens geen voordeel van de nieuwe medicijnen.
De uitkomsten van de TIVO-1 studie (TIvozanib Versus sOrafenib in 1st line advanced RCC) werden begin vorig jaar gepresenteerd op het American Society for Clinical Oncology Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU).7 Voor het internationale onderzoek werden 517 patiënten met gevorderd niercelcarcinoom behandeld met de selectieve VEGF-remmer tivozanib of sorafenib.
In deze studie werd een voordeel gezien wat betreft de progressievrije overleving van tivozanib, maar liet analyse van de algehele overleving uiteindelijk geen significant verschil zien. Tivozanib verbeterde de progressievrije overleving significant (11,9 ten opzichte van 9,1 maanden bij sorafenib) en ook de objectieve responsrate was groter (33 versus 23%), maar de overlevingsresultaten waren niet verschillend met 45,5% overlijdensgevallen in de tivozanib-groep en 39,3% in de sorafenib-groep. Dat leverde een HR op van 1,2 in het voordeel van sorafenib. De mediane overleving was 28,8 maanden in de tivozanib-groep en 29,3 maanden in de sorafenib-groep.
Derdelijnsbehandeling
Ook het middel dovitinib bleek niet beter te presteren dan sorafenib bij de derdelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom.8 In de GOLD-studie (Global Oncologic Leanings for Dovitinib, NCT01223027), gepresenteerd tijdens het European Cancer Congress 2013 in Amsterdam, werd geen verschil gezien in het primaire eindpunt van de studie; de progressievrije overleving. Deze was bij behandeling met dovitinib 3,7 maanden en bij behandeling met sorafenib 3,6 maanden. Ook de algehele overleving was niet-significant verschillend tussen de groepen met 11,1 maanden in de dovitinib-groep en 11 maanden in de sorafenib-groep.
Dovitinib is een orale tyrosinekinaseremmer die aangrijpt op meerdere doelwitten, waaronder VEGFR en FGFR 1-3. In vroege klinische studies toonde het middel een goed veiligheidsprofiel en effectiviteit. Het medicijn werd in de GOLD-studie onderzocht ten opzichte van sorafenib bij patiënten die eerder waren behandeld met een VEGF- en een mTOR-remmer. In Amsterdam werden resultaten gepresenteerd over 570 patiënten die dovitinib (n=284) of sorafenib (n=286) kregen.
Hoofdonderzoek Robert Motzer (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, Verenigde Staten) stelde dat de studie ondanks de negatieve resultaten toch ook iets positiefs heeft opgeleverd. De behaalde uitkomsten vormen namelijk een oriëntatiepunt wat betreft de minimale effectiviteit van nieuwe derdelijnsbehandelingen. Tijdens het bespreken van de resultaten, stelde ook James Larkin (The Royal Marsden Hospital, Londen, Verenigd Koninkrijk) dat de studie bevestigt dat sorafenib een belangrijke benchmark vormt bij het evalueren van behandelingen in deze setting. Hij benadrukte daarbij dat voorspellende markers voor effectiviteit van sorafenib echter zeer gewenst zijn.
Referenties
1. Hutson TE, et al. J Clin Oncol 2013 Dec 2. [Epub ahead of print]
2. Hudes G, et al. N Engl J Med 2007;356:2271-81.
3. Motzer RJ, et al. Lancet 2008;372:449-56.
4. Motzer RJ, et al. Cancer 2010;116:4256-65.
5. Rini BI, et al. Lancet 2011;378:1931-9.
6. Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2013;14:552-62.
7. Motzer RJ, et al. ASCO GU 2012; abstr 4501.
8. Motzer RJ, et al. ECCO 2013; abstr LBA34.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist, in opdracht van Bayer
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 1