Met de gerapporteerde effectiviteit van immunotherapie bij patiënten met een longcarcinoom lijkt een heel nieuw hoofdstuk aan de behandeling van deze tumorsoort te kunnen worden toegevoegd. Tijdens het Nationale Longkanker Symposium op 17 januari was er uitgebreid aandacht voor deze behandelmodaliteit.
Prof. dr. John Haanen (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) gaf een overzicht van de behandeling met immunotherapie en besprak de huidige en toekomstige ontwikkelingen. Waarom immunotherapie als interessante behandelmogelijkheid wordt gezien, vertelde Haanen, is dat soms wordt gezien dat tumoren spontaan in remissie gaan. “Daarbij weten we dat er een verband is tussen de aanwezigheid van T-cellen in de tumor en de uitkomst. Verder is voor sommige tumoren heel precies bekend wat deze T-cellen herkennen, met name voor het melanoom.”
Omslagpunt
Over nieuwe behandelingen zoals de immuuncheckpointinhibitors, meldde Haanen dat inmiddels duidelijk is dat deze bij de behandeling van melanoom een duurzame, klinische respons kunnen opleveren. “Uit analyse van patiënten uit klinische onderzoeken en een groot expanded-accessprogramma, zien we dat na ongeveer drie jaar behandeling er een soort omslagpunt is. Patiënten die gedurende die periode overleven (ongeveer 20-25%) hebben nog slechts een zeer kleine kans om te overlijden aan hun melanoom. De follow-up is daarbij al relatief lang, nu ongeveer tien jaar.”
Onder meer medicijnen gericht tegen de receptor PD-1 of het ligand hiervan, PD-L1, hebben een goede effectiviteit laten zien in studies, vertelde Haanen. “Er zijn vele nieuwe medicijnen gericht tegen PD-1 en PD-L1 in ontwikkeling omdat veel farmaceutische bedrijven geïnteresseerd zijn geraakt in immunotherapie. Dat is naar mijn idee een goede ontwikkeling omdat dit hopelijk leidt tot meer behandelmogelijkheden voor patiënten en mogelijk een lagere prijs.” Verder is immunotherapie ook effectief bij longkanker en niercelcarcinoom, vertelde Haanen, en worden momenteel medicijnen ontwikkeld tegen andere eiwitten betrokken bij de regulatie van de immuunrespons. “Hopelijk verbeteren we hiermee de respons op immunotherapie verder.”
Neo-antigenen
Prof. dr. Ton Schumacher, hoogleraar immuuntechnologie in het Antoni van Leeuwenhoek, legde uit hoe T-cellen een tumorcel herkennen en hoe de kennis hiervan gebruikt kan worden bij het behandelen van kanker. Hij vertelde dat T-cellen twee typen antigenen aanwezig op tumorcellen kunnen herkennen. De eerste klasse wordt zelf-antigenen genoemd, omdat hierbij sprake is van lichaamseigen eiwitten die echter normaal gesproken niet tot expressie komen. Medicijnen die een immuunrespons oproepen gericht tegen deze antigenen, hebben als voordeel dat zij inzetbaar zijn bij iedere tumor met een bepaald type zelf-antigeen. Maar Schumacher denkt dat een ander type antigenen, neo-antigenen, mogelijk betere doelwitten vormen. “Deze ontstaan als gevolg van tumorspecifieke mutaties. Omdat de mutaties volledig tumorspecifiek zijn, zullen T-cellen gericht tegen deze antigenen, alleen deze cellen aanvallen.”
Schumacher liet vervolgens zien dat bij melanoom er veel mutaties plaatsvinden in eiwitproducerende delen van het DNA. “Dat leidt tot een grote hoeveelheid peptiden die eerst nog niet aanwezig was. Op basis daarvan zou je kunnen beargumenteren dat er voldoende mogelijkheden zijn voor de herkenning van neo-antigenen.”
De afgelopen jaren heeft de onderzoeksgroep van Schumacher onderzoek gedaan naar de immuunrespons bij individuele patiënten, met als doel T-cellen in te zetten als behandeling. Schumacher: “We nemen nu materiaal van de tumor en vermeerderen de tot expressie komende delen van het DNA om te kijken welke mutaties voorkomen. Aan de hand van de mutaties voorspellen we welke peptidefragmenten kunnen worden gebonden door het HLA-systeem van een specifieke patiënt. Vervolgens zoeken we onder T-cellen van de patiënt welke reactief zijn tegen één of meerdere van de gevonden peptidevolgordes.”
Inmiddels hebben Schumacher en collega’s van acht patiënten tumor-DNA geanalyseerd. “Het lijkt erop dat T-cellen frequent in staat zijn om gemuteerde eiwitten als gevolg van DNA-schade in tumoren te herkennen. We vonden bij zes patiënten T-cellen gericht hiertegen. Hoewel DNA-mutaties dus enerzijds het mechanisme vormen waardoor tumoren in eerste instantie ontstaan, vormen ze aan de andere kant een doelwit voor het immuunsysteem.”
Schumacher liet tenslotte zien dat longkanker in theorie een goede kandidaat is voor behandeling met T-cellen of immuuntherapeutica die T-cellen activeren. “Bij longkanker, en met name bij rokengeassocieerde longkanker, is er een hoge mutatieload, waardoor er een goede kans is op het ontstaan van epitopen die door immuuncellen herkend kunnen worden.”
Vaccintherapie
Prof. dr. Charles Butts, hoogleraar medische oncologie in het Cross Cancer Institute te Alberta, Canada, besprak verschillende vormen van immunotherapie die mogelijk een rol kunnen spelen bij de behandeling van longkanker. Butts vertelde onder meer over de resultaten behaald met het vaccin tecemotide. Bij de ontwikkeling van dit vaccin was de Canadees nauw betrokken. De recent gepubliceerde START-studie met tecemotide, een vaccin gericht tegen het kankerspecifieke MUC1-antigeen, liet geen significant overlevingsvoordeel zien van behandeling met het vaccin na een gelijktijdige of sequentiële chemo- en radiotherapie.1 Wel werd in bijna alle subgroepen een voordeel gezien van de vaccinbehandeling, behalve in de groep patiënten behandeld met sequentiële chemoradiotherapie, vertelde Butts. “De uitkomst bij de patiënten die met gelijktijdige chemoradiotherapie werden behandeld, was indrukwekkend (30,8 versus 20,6 maanden; p=0,016) maar volgens statistici niet significant omdat dit niet het primaire eindpunt betreft.”
Binnenkort start naar aanleiding van de bevindingen de START-II-studie waarin wordt onderzocht of de patiënten behandeld met gelijktijdige chemoradiotherapie inderdaad voordeel van vaccinatie ervaren, liet Butts weten. ”Dit wordt opnieuw een grote studie, dus het zal waarschijnlijk drie tot vier jaar duren voordat we hiervan resultaten zien.”
Indrukwekkende overleving
Ook vertelde Butts over de resultaten behaald met immuuncheckpointinhibitors bij longcarcinoom. Onder meer over hoopvolle resultaten gezien bij behandeling met PD-1-gerichte middelen zoals nivolumab. Butts: “De recente op het WLCC in Sidney gepresenteerde resultaten laten een mediane overleving zien van vijftien maanden in een uitgebreid voorbehandelde patiëntgroep. Daarbij was er een indrukwekkende overleving na een en twee jaar, van respectievelijk 42 en 24%.”
In de toekomst zijn biomarkers nodig die kunnen aangeven welke patiënten baat hebben bij een bepaalde immuuntherapie, concludeerde Butts. “Daarbij verwacht ik dat gezien de diverse methoden die een tumor heeft om het immuunsysteem te ontwijken, het waarschijnlijk nodig is om verschillende strategieën toe te passen.”
Referentie
1.Butts C, et al. Lancet Oncol 2013;15:59-68.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist