Vrouwen met HER2+ borstkanker met relatief veel tumorinfiltrerende lymfocyten zijn meer gebaat bij een trastuzumabbehandeling dan vrouwen met weinig immuuncellen in de tumor. Dat meldde dr. Sherene Loi (Peter McCallum Cancer Centre, Melbourne, Australië) tijdens het SABC Symposium te San Antonio. De resultaten doen vermoeden dat trastuzumab niet alleen een direct effect op de tumor heeft, maar ook de immuunreactie op de tumor beïnvloedt.
Eerder onderzoek van Loi en collega’s liet zien dat bij vrouwen met een HER2+ mammacarcinoom de hoeveelheid tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) mede voorspelt hoe de respons zal zijn op een adjuvante behandeling met trastuzumab en chemotherapie.1 De studie gepresenteerd in San Antonio, was bedoeld om deze bevindingen te bevestigen en om meer duidelijkheid te krijgen over het achterliggende mechanisme.2
Om het bestaan van een positieve associatie tussen aantallen TIL’s en betere uitkomsten te bevestigen, gebruikten de onderzoekers uitkomsten van de GeparQuattro-studie. Deze neoadjuvante studie vergeleek behandeling van vrouwen met een HER2+ mammacarcinoom met epirubicine/cyclofosfamide gevolgd door vier cycli docetaxel met of zonder capecitabine en trastuzumab. Onderzoek van tumorsamples van 156 hieraan deelnemende vrouwen met een operabel of lokaal gevorderd mammacarcinoom, toonde dat de vrouwen met hoge aantallen TIL’s significant meer kans hadden op een pathologisch complete respons (pCR) dan vrouwen met weinig TIL’s in de tumor. Bij elke 10% toename in de hoeveelheid TIL’s in het stroma, steeg de kans op een pCR met 16%.
Immuunreactie geremd
Moleculair onderzoek van tumorsamples uit de FinHER-studie3, liet vervolgens zien dat de genactiviteit in tumoren in verband staat met het effect van trastuzumab en met de aantallen TIL’s in tumoren. Uit een RNA-analyse van tumorsamples van 207 patiënten bleek bijvoorbeeld dat een relatief hoge expressie van immunosuppressieve genen geassocieerd is met de aanwezigheid van veel TIL’s bij diagnose. Maar ook de activiteit van enkele immuunactiverende genen was geassocieerd met hoge aantallen TIL’s bij diagnose. “Dit suggereert dat er sprake is van een immuunreactie tegen de tumor”, aldus Loi, “maar deze immuunreactie wordt tegelijkertijd geremd door de hoge expressie van immunosuppressieve genen.”
Toen vervolgens werd gekeken naar het bestaan van interacties tussen de expressie van immuunmodulerende genen en het baat hebben bij behandeling met trastuzumab, bleek er een significante interactie te bestaan met de expressie van immunosuppressieve genen en baten van trastuzumab. Dat doet vermoeden dat een hoge mate van expressie van deze genen geassocieerd is met het ervaren van baten van behandeling met trastuzumab, stelde Loi. “Daarbij hadden patiënten die geen voordeel ervoeren van trastuzumab een aanzienlijk slechtere prognose. Dit suggereert dat trastuzumab op de een of andere manier de tumorgemedieerde immunosuppressie beïnvloedt.”
Synergistisch effect
Een aantal van de betrokken genen codeert voor inmiddels bekende immuunmodulerende receptoren zoals CTLA4 en PD-1. Loi en collega’s onderzochten daarom in een muismodel het effect van behandeling met onder meer anti-PD-1 en anti-CTLA4 in combinatie met trastuzumab. In dit muismodel voor borstkanker gaf deze combinatie een synergistisch effect wat betreft de mate van tumorregressie.
Loi concludeerde dat de resultaten suggereren dat trastuzumab niet alleen een direct tumorremmend effect heeft, maar mogelijk ook een dempend effect heeft op de immunosuppressieve balans binnen tumoren. “Deze gegevens vormen aanleiding om het effect van een T-celcheckpointremmer toegevoegd aan trastuzumab bij HER2+ mammacarcinoom verder te bestuderen.”
Referenties
1. Loi S, et al. J Clin Oncol 2012;30: suppl. 507.
2. Loi S, et al. SABC 2013; abstr S1-05.
3. Joensuu H, et al. N Eng J Med 2006;354:809-20.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. I.R.H.M. Konings, medisch oncoloog, VU medisch centrum, Amsterdam
Alhoewel het mammacarcinoom van oudsher niet beschouwd wordt als een immunogene maligniteit, zoals bijvoorbeeld het melanoom of niercelcarcinoom, zijn er aanwijzingen dat het immuunsysteem wel degelijk een rol van betekenis kan vervullen. Onderzoek richt zich onder andere op de hoeveelheid tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) in relatie tot prognose en de voorspellende waarde van TIL’s met betrekking tot de respons op chemotherapie. Loi en collega’s toonden eerder al aan dat een toenemende aanwezigheid van stromale of intratumorale TIL’s geassocieerd is met een betere overleving onafhankelijk van het chemotherapeutisch regime bij patiënten met een ER-/HER2- mammacarcinoom.1 Deze bevindingen werden bevestigd door Adams en collega’s in een patiëntenpopulatie met een triple-negatief mammacarcinoom (ER-/PR-/HER2-).2 Voor het interview met dr. Sylvia Adams, zie www.share-at-congress.com
In de huidige studie werd de predictieve waarde van het percentage TIL’s en de kans op een pathologische complete respons (pCR) nader onderzocht in een HER2+ patiëntenpopulatie. Behandeling met trastuzumab was veiliger wanneer er bij aanvang meer TIL’s aanwezig waren. Opvallend was dat effectiviteit van trastuzumab geassocieerd was met een verhoogde expressie van immunosuppressieve genen zoals PD-1 en CTLA4. Combinatietherapie van trastuzumab met T-celcheckpointremmers, zoals bijvoorbeeld ipilimumab (anti-CTLA4) en nivolumab (anti-PD1), blijkt niet alleen theoretisch, maar ook in preklinisch onderzoek het antitumoreffect te versterken. Het is aannemelijk dat verdere exploratie van deze immuunmodulerende combinaties in klinische studies ook bij patiënten met mammacarcinoom zal gaan plaatsvinden, met name in de triple-negatieve en HER2+ mammacarcinoomsubtypes. In deze studies zal ongetwijfeld ook de aanwezigheid en betekenis van TIL’s bekeken worden, waarbij er behoefte bestaat aan een gestandaardiseerd scoringssysteem en verdere determinatie van de verschillende lymfocytensubpopulaties (bijvoorbeeld CD4+ en CD8+ T-cellen, en NK-cellen).
Referenties
1. Loi S, et al. J Clin Oncol 2013;31:860-7.
2. Adams S, et al. SABC 2013; abstr S1-07.
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 1