Langdurige behandeling met PD-1-remmers is geassocieerd met een verhoogd risico op toxiciteit en nadelige effecten op de kwaliteit van leven en de gezondheidszorg. Op basis van de resultaten van de prospectieve, eenarmige Safe Stop-studie lijkt het veilig om de eerstelijnsbehandeling met PD-1-remmers te stoppen bij responderende patiënten met irresectabel stadium III- of gemetastaseerd melanoom. Deze resultaten werden tijdens het ESMO Congress 2025 gepresenteerd door dr. Astrid van der Veldt (Erasmus MC, Rotterdam).
Immunotherapie met PD-1-remmers is een effectieve eerstelijnsbehandeling bij patiënten met gemetastaseerd melanoom die voor minimaal twee jaar wordt gegeven, tenzij er sprake is van progressieve ziekte of onacceptabele toxiciteit. Tegelijkertijd is deze langdurige behandeling geassocieerd met een verhoogd risico op (ernstige) immuungerelateerde bijwerkingen, een verminderde gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven en een negatief effect op de duurzaamheid van de gezondheidszorg. Momenteel is er echter geen consensus over de optimale behandelingsduur met PD-1-remmers.
Safe Stop
Safe Stop is een landelijke, prospectieve, eenarmige non-inferioriteitsstudie in Nederland waarin wordt onderzocht of het staken van eerstelijnsbehandeling met nivolumab of pembrolizumab bij de eerste bevestiging van een complete respons (CR) of partiële respons (PR) veilig is bij patiënten met irresectabel stadium III- of gemetastaseerd melanoom. Bij ziekteprogressie was het toegestaan om de behandeling met PD-1-remmers te hervatten en andere salvage therapieën werden naar goeddunken [AvdV1] van de behandelend arts bepaald. De primaire uitkomstmaat was het percentage voortdurende respons na twee jaar. Hierbij werden de resultaten vergeleken met een voortdurende respons van 39% na 24 maanden, die werd gerapporteerd voor de patiënten die in de KEYNOTE-006-studie gedurende 24 maanden behandeld zouden worden met pembrolizumab.1
Aanhoudende respons
In totaal werden in de Safe Stop-studie 200 patiënten geïncludeerd die mediaan vierentwintig weken met een PD-1-remmer waren behandeld.2 Bij een mediane follow-up van 54 maanden was het tweejaars voortdurende-responspercentage 81,8%, waarmee de primaire uitkomstmaat werd bereikt. Na het stoppen met de PD-1-remmers overleden drie patiënten door andere oorzaken dan melanoom en zeventien patiënten kregen progressieve ziekte en waren overleden op het moment van data-cutoff, waaronder twee patiënten die overleden ten gevolge van een andere oorzaak. Uiteindelijk hadden zestien patiënten progressieve ziekte en waren in leven op het moment van de data-cutoff.
“Uit een univariate analyse bleek dat patiënten met een verhoogde LDH-waarde bij de start van de immunotherapie (HR 1,82; 95% BI 1,04-3,22; p=0,038) of bij inclusie in de studie (HR 2,53; 95% BI 1,32-4,86; p=0,005) en patiënten met een PR in plaats van CR ten tijde van het stoppen met de PD-1-remmer (HR 2,21; 95% BI 1,16-4,24; p=0,017) een significant hoger risico hadden op progressieve ziekte”[AvdV2] , vertelde Astrid van der Veldt.
Na twee jaar was de algehele overleving 95,9% en de melanoom-specifieke overleving 97,4%.
Referenties
1. Robert C, et al. J Clin Oncol 2017;35(15_suppl):9504.
2. De Joode K, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA61.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Patiënten met gemetastaseerd uveaal melanoom hebben beperkte behandelopties. Het bispecifieke antilichaam tebentafusp werkt alleen bij HLA-A*02:01-positieve patiënten, ongeveer de helft van deze populatie. De overige patiënten kunnen, als ze fit zijn en aan bepaalde criteria voldoen, behandeld worden met ipilimumab + nivolumab (ipi+nivo). Omdat uveaal melanoom hoofdzakelijk metastaseert naar de lever, is leverperfusie met melfalan een optie. In de gerandomiseerde CHOPIN-studie van Ellen Kapiteijn resulteerde perfusie met melfalan in combinatie met ipi+nivo in een significant betere progressievrije overleving (PFS) ten opzichte van perfusie met alleen melfalan, met een HR van 0,34.1 Er was ook een significant verschil in algehele overleving (OS) en dit verschil was zodanig dat het wel relevant lijkt te zijn, al was de studie daar niet voor ontwikkeld. Deze studie laat ook zien dat het goed is om patiënten met uveaal melanoom gecentraliseerd te behandelen, zoals gebeurt in het Leids Universitair Medisch Centrum, en het is heel mooi dat op die manier deze studie kon worden uitgevoerd.
In de fase 3-NADINA-studie werden patiënten met stadium III-melanoom gerandomiseerd tussen neoadjuvant ipi+nivo of adjuvant nivolumab. Patiënten in de neoadjuvante groep die een pathologisch complete of bijna complete respons vertoonden kregen geen adjuvant nivolumab meer. De update bevestigt de verbetering van de eventvrije overleving (EFS) en afstandsmetastasevrije overleving, met een verschil van bijna 20% in EFS na twee jaar.2 Wel viel op dat de subgroep met een bijna complete respons het nu slechter leek te doen, wat de vraag oproept of zij toch adjuvante therapie moeten krijgen. Dit betreft een klein aantal patiënten en moet verder uitgezocht worden. Biomarkeranalyse laat zien dat patiënten met een hoge tumor mutational burden en patiënten die positief zijn voor PD-L1-expressie of voor de interferon-γ-signatuur betere behandeluitkomsten hebben. Daarmee zou je voor start kunnen zien wie meer of minder behandeling nodig heeft.
De SWOG S1801-studie is een gerandomiseerde fase 2-studie waarin bij klinisch gedetecteerd, resectabel stadium III- of IV-melanoom neoadjuvant en adjuvant pembrolizumab vergeleken werd met alleen adjuvant pembrolizumab. De update na drie jaar laat nog steeds een verbetering van de EFS zien, met een HR van 0,67.3 De OS was nog niet significant verschillend. Hierbij moet opgemerkt worden dat nog van geen enkele neoadjuvante behandeling OS-winst is aangetoond.
De Nederlandse Safe Stop-studie is een enkelarms studie waarin 200 patiënten met gemetastaseerd melanoom zijn geïncludeerd die stopten met PD-1-remmers bij een bevestigde partiële of complete respons, na mediaan zes maanden. Na twee jaar had 82% een doorgaande respons, met een OS en melanoomspecifieke overleving van meer dan 95%.4 Eerder stoppen lijkt veilig te kunnen, al was dit geen gerandomiseerde studie. Data uit de Dutch Melanoma Treatment Registry van patiënten met een partiële respons die wel de behandeling van twee jaar hebben afgemaakt kunnen mogelijk laten zien dat de resultaten niet zo verschillend zijn. Sinds deze studie zien we dat in Nederland steeds vaker wordt gestopt bij een respons, met als gevolg minder ziekenhuisbezoeken en toxiciteit voor de patiënt en minder zorgkosten.
Referenties
1. Kapiteijn E, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA59.
2. Lucas M, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA57.
3. Patel SP, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 1601O.
4. De Joode K, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA61.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat prof. dr. Karijn Suijkerbuijk ook in op andere studies bij het uveaal melanoom, real-worlddata met neoadjuvante immunotherapie en een studie met adjuvante immunotherapie gebaseerd op pathologische respons na neoadjuvant nivolumab. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts