Een behandeling met zowel remming van de AKT-pathway met capivasertib als de androgeenreceptor-pathway met abirateron geeft een significant betere radiografisch progressievrije overleving dan remming van de androgeenreceptor-pathway alleen. Dit blijkt uit de resultaten van de CAPItello-281-studie bij patiënten met gemetastaseerd, hormoongevoelig prostaatcarcinoom. Prof. dr. Karim Fizazi (Lille, Frankrijk) presenteerde deze resultaten tijdens het ESMO Congress 2025.
In PTEN-deficiënte tumorcellen bestaat er – naast activatie van de androgeenreceptor-pathway – een aanvullende proliferatieve stimulans door upregulatie van de PI3k/AKT-pathway, legde Karim Fizazi uit. In de gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-CAPItello-281-studie is een behandeling met de AKT-remmer capivasertib versus placebo onderzocht bij patiënten met PTEN-deficiënt, de novo gemetastaseerd, hormoongevoelig prostaatcarcinoom (mHSPC).1 Beide behandelingen werden gecombineerd met abirateron plus prednison en androgeendeprivatietherapie (ADT). In totaal werden meer dan 6.000 patiënten gescreend op PTEN-deficiëntie, gedefinieerd als afwezigheid van PTEN-aankleuring in ≥90% van de tumorcellen. Uiteindelijk werden 1.012 patiënten gerandomiseerd voor deelname aan de studie. De radiografisch progressievrije overleving (rPFS; bepaald door de onderzoeker) was de primaire uitkomstmaat. Fizazi presenteerde de finale analyse van de rPFS, evenals een interimanalyse van de algehele overleving (OS; een van de secundaire uitkomstmaten). De mediane follow-up was ongeveer achttien maanden.
Numeriek voordeel
“De studie behaalde de primaire uitkomstmaat”, zei Fizazi. “In de totale studiepopulatie zagen we een significant betere rPFS met capivasertib plus abirateron (HR 0,82; 95% BI 0,66-0,98; p=0,034).” De mediane rPFS was 25,7 maanden in de controlegroep. “Dit benadrukt de slechte prognose van de PTEN-deficiënte populatie.” De mediane rPFS verbeterde naar 33,2 maanden met de toevoeging van capivasertib. De belangrijke secundaire uitkomstmaten werden hiërarchisch getest. “Het formele testen werd gestopt na de OS-analyse”, zei Fizazi. “De eerste interimanalyse van de OS, met een maturiteit van 26%, liet een numeriek voordeel zien voor de interventiegroep (HR 0,90; 95% BI 0,71-1,15; p=0,401). Verdere analyse van de OS is gepland.” De uitkomsten wat betreft de symptomatic skeletal event-free survival lieten een numeriek voordeel zien van 5,2 maanden van het toevoegen van capivasertib (HR 0,82). Ook de tijd tot castratieresistentie was numeriek beter met capivasertib (HR 0,77).
Toenemend rPFS-verschil
Vervolgens liet Fizazi zien dat het effect van een behandeling met een AKT-remmer toeneemt bij een toenemende mate van PTEN-deficiëntie. Een post-hocanalyse toonde dat het rPFS-verschil tussen de controlegroep en de interventiegroep toenam naarmate er sprake was van meer verlies van PTEN (afwezigheid van aankleuring bij 95%, 99% of 100% van de tumorcellen). “Deze trend werd ook gezien bij de OS en andere secundaire uitkomstmaten”, zei Fizazi.
In totaal rapporteerde 67,0% van de patiënten in de interventiegroep bijwerkingen van graad 3 of hoger versus 40,4% in de controlegroep. De meest voorkomende bijwerkingen (van alle graden) met capivasertib waren diarree (51,9%), hyperglykemie (38,0%), uitslag (35,4%) en anemie (23,9%). “Bijwerkingen die typisch zijn voor een behandeling met abirateron waren vergelijkbaar tussen beide studiegroepen.” Fizazi concludeerde dat capivasertib in combinatie met abirateron een mogelijke first-in-class doelgerichte behandeloptie is voor patiënten met PTEN-deficiënt mHSPC. “De resultaten van de CAPItello-281-studie zijn ook gepubliceerd in Annals of Oncology”, zei hij tot slot.2
Referenties
1. Fizazi K, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 2383O.
2. Fizazi K, et al. Ann Oncol 2025; doi: 10.1016/j.annonc.2025.10.004.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. André Bergman, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO Congress 2025 werden meerdere grote fase 3-studies voor prostaatcarcinoom gepresenteerd, waaronder de ENZARAD-studie.1 In deze studie werd het effect onderzocht van 24 maanden enzalutamide versus een niet-steroïde antiandrogeen (NSAA) bij patiënten met hoog-risico, gelokaliseerde of lokaal gevorderde prostaatkanker. Beide regimes werden gecombineerd met androgeendeprivatietherapie (ADT) gedurende 24 maanden en hoge-dosisradiotherapie. De primaire uitkomstmaat werd tijdens de studie aangepast van algehele overleving (OS) naar metastasevrije overleving (MFS) vanwege het lage aantal events. De resultaten lieten geen verschil in MFS zien tussen beide studiegroepen. Wel leek er een voordeel te zijn van enzalutamide versus NSAA bij patiënten met bekkenkliermetastasen en patiënten bij wie het bekken bestraald was. Dit zijn de patiënten met het hoogste ‘risico op falen’ van de behandeling. Deze studie zal onze huidige praktijk niet veranderen, maar benadrukt wel het belang van zorgvuldige patiëntselectie. Wellicht dat een toekomstige meta-analyse van de lopende fase 3-studies meer inzicht kan geven in welke patiënten met gelokaliseerde ziekte we intensievere adjuvante antihormonale therapie zouden moeten geven.
Ongeveer een kwart van de patiënten met gemetastaseerd castratiegevoelig prostaatcarcinoom (mCSPC) heeft verlies van PTEN. In latere ziektestadia loopt dit op tot 50%. Deze patiënten hebben vaak een wat agressiever beloop van de ziekte. Een verlies van PTEN stimuleert de PI3k/AKT-pathway en de ongeremde groei van tumorcellen. De AKT-remmer capivasertib remt deze pathway. In de fase 3-CAPItello-281-studie is capivasertib plus abirateron of placebo plus abirateron onderzocht bij patiënten met de novo mCSPC met verlies van PTEN.2 De primaire uitkomstmaat was de radiologische progressievrije overleving (rPFS). In totaal had 74% van de patiënten hoog-volumeziekte. Deze patiënten zouden we vandaag de dag niet meer behandelen met alleen abirateron; nu combineren we abirateron met zes kuren docetaxel. De resultaten van de CAPItello-281 lieten zien dat de rPFS nét significant beter was met capivasertib plus abirateron (HR 0,81), met een winst in mediane rPFS van 7,5 maanden. Interessant genoeg bleek er een relatie te bestaan tussen de uitkomsten en de mate van PTEN-verlies. De rPFS was beter bij patiënten met een volledig verlies van PTEN dan bij patiënten met een gedeeltelijk verlies. Dus capivasertib lijkt veelbelovend, maar dan wel bij patiënten die strikter geselecteerd zijn dan in deze studie nu gedaan is.
In de PSMAddition studie is het toevoegen van 177Lu-PSMA-617 aan ADT aan een remmer van de androgeenreceptor-pathway (ARPI) onderzocht bij 1.144 mCSPC-patiënten.3 De primaire uitkomstmaat was de rPFS.3 Deze was beter bij patiënten die behandeld waren met 177Lu-PSMA-617 plus ADT en ARPI dan bij patiënten die alleen ADT en een ARPI kregen (HR 0,72). De mediane rPFS was in beide armen nog niet bereikt en de OS-data waren nog niet matuur. Voor deze studie geldt ook weer: 68% van de patiënten had hoog-volumeziekte. Die zouden we naar de huidige inzichten niet alleen met een ADT en ARPI behandelen. Deze studie zal dan ook weinig gevolgen hebben voor de Nederlandse situatie.
Referenties
1. Nguyen PL, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA86.
2. Fizazi K, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 2383O.
3. Tagawa S, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA6.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en prof. dr. André Bergman naast bovenstaande studies ook de fase 3-studies PRESTO en EMBARK bij patiënten met een PSA-recidief. Ook gaan zij in op de Nederlandse situatie rond Lu-PSMA en de resultaten van de ARASAFE-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts