Uit de resultaten van de gerandomiseerde fase 3-OptiTROP-Lung04-studie blijkt dat sacituzumab tirumotecan vergeleken met platinabevattende chemotherapie geassocieerd is met een significant betere progressievrije en algehele overleving bij patiënten met EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom, na progressie op EGFR-remmers. Daarnaast was het veiligheidsprofiel van sacituzumab tirumotecan beheersbaar en werden er geen onverwachte veiligheidssignalen geconstateerd. Deze resultaten werden tijdens het tweede Presidentiële Symposium van het ESMO Congress 2025 gepresenteerd door prof. dr. Li Zhang (Guangzhou, China).
Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat gericht tegen TROP2, een glycoproteïne dat verhoogd tot expressie komt op EGFR-gemuteerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).1 De resultaten van fase 1/2-studies lieten zien dat sac-TMT-monotherapie geassocieerd was met veelbelovende objectieve responspercentages bij patiënten met eerder behandeld NSCLC, met name als EGFR gemuteerd was.2
In de gerandomiseerde, multicenter fase 3-OptiTROP-Lung04-studie worden de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van sac-TMT versus platinabevattende chemotherapie bij patiënten met gevorderd, EGFR-gemuteerd NSCLC, na progressie op EGFR-remmers. De primaire uitkomstmaat is de progressievrije overleving (PFS) beoordeeld door een onafhankelijke, geblindeerde beoordelingscommissie (BIRC).
Betere PFS en OS
Vergeleken met chemotherapie (n=188) was sac-TMT (n=188) geassocieerd met een significant betere PFS.3 “De door de BIRC bepaalde mediane PFS was 8,3 maanden in de sac-TMT-arm vergeleken met 4,3 maanden in de chemotherapiearm (HR 0,49; 95% BI 0,39-0,62; p<0,0001). De PFS bepaald door de onderzoekers liet een vergelijkbaar beeld zien. De mediane onderzoekerbepaalde PFS was 8,4 maanden in de sac-TMT-arm en 4,8 maanden in de chemotherapiearm (HR 0,51; 95% BI 0,41-0,65; p<0,0001). De éénjaars-PFS was respectievelijk 34,7 en 10,7%. Een consistent PFS-voordeel van sac-TMT versus chemotherapie werd gezien in alle vooraf gedefinieerde subgroepen”, aldus Li Zhang.
De interimanalyse liet zien dat sac-TMT vergeleken met chemotherapie ook geassocieerd was met een significant betere algehele overleving (OS). De mediane OS werd niet bereikt met sac-TMT en was 17,4 maanden met chemotherapie (HR 0,60; 95% BI 0,44-0,82; p=0,001). Zhang: “Na achttien maanden was de OS 65,8% in de sac-TMT-arm versus 48,0% in de chemotherapiearm. Een consistent OS-voordeel van sac-TMT versus chemotherapie werd gezien in alle vooraf gedefinieerde subgroepen.”
Veiligheid
Uit de veiligheidsanalyse bleek dat hematologische toxiciteiten de meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren van zowel sac-TMT als chemotherapie. Zhang: “Vergeleken met chemotherapie was sac-TMT geassocieerd met een hogere incidentie van stomatitis, maar de meeste gevallen waren van graad 1 of 2 en beheersbaar. Oogtoxiciteit kwam voor bij 9,6% van de patiënten in de sac-TMT-arm. In alle gevallen was dit van graad 1 of 2. Verder werden er in de sac-TMT-arm geen gevallen van interstitiële longziekte of pneumonie gezien.”
Referenties
1. Li XX, et al. Front Oncol 2025;15:1569897.
2. Zhao S, et al. Nat Med 2025;31:1976-86.
3. Zhang L, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA5.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Lizza Hendriks, longarts, Maastricht UMC+
In de OptiTROP-Lung04-studie werd een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC), sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) vergeleken met platinabevattende chemotherapie na progressie op EGFR-TKI’s bij EGFR-gemuteerd, gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC).1 De resultaten waren interessant: zowel de progressievrije overleving (PFS) als de algehele overleving (OS) was significant beter. Dit was een Chinese studie en de studieopzet was niet helemaal conform de reguliere zorg in Nederland, omdat er in Nederland standaard als eerstelijnsbehandeling een derde generatie-EGFR-TKI wordt gestart. Een kanttekening is ook dat de werking in de hersenen nog niet voldoende is aangetoond. Een wereldwijde studie met TROP2-gerichte therapie is nog gaande. Deze ADC’s lijken te werken, en we zullen moeten leren omgaan met de toxiciteit, zoals stomatitis.
Het bispecifieke antilichaam ivonescimab, gericht tegen PD-1 en VEGF, heeft mogelijk een synergistische werking. In een andere Chinese studie liet ivonescimab-chemotherapie een significant PFS-verschil zien ten opzichte van tislelizumab-chemotherapie bij gevorderd plaveiselcel-NSCLC.2 Belangrijk is dat bijwerkingen gerelateerd aan angiogeneseremming, zoals bloedingen, erg meevielen. Dit moet nog bevestigd worden in een Westerse populatie en er lopen meerdere wereldwijde studies in de eerste lijn. Belangrijk is ook om de OS-resultaten af te wachten. In het verleden hebben veel angiogeneseremmers een significante PFS-winst laten zien, maar viel de uiteindelijke OS-winst tegen.
In de MDT-BRIDGE-studie werd neoadjuvante chemo-immunotherapie geëvalueerd bij patiënten met resectabel of borderline resectabel NSCLC.3 Na een nieuwe beoordeling volgden bij resectabele tumoren nog twee kuren chemo-immunotherapie, resectie en adjuvante immunotherapie. Patiënten met niet-resectabele tumoren gingen door naar chemoradiatie, gevolgd door adjuvante immunotherapie. In totaal kon bij 86% van de patiënten een resectie worden uitgevoerd. Van de patiënten bij wie uiteindelijk geen resectie mogelijk was, kwam de meerderheid uit de groep met een borderline resectabele tumor. Deze werden vrijwel allemaal met chemoradiatie behandeld, maar de follow-up is nog te kort om de uitkomsten (inclusief bijwerkingen zoals pneumonitis) daarvan te beoordelen.
De Nederlandse PAULIEN-studie liet zien dat toevoeging van chemotherapie aan eerstelijns pembrolizumab geen voordeel biedt voor patiënten met gevorderd NSCLC en hoge PD-L1-expressie.4 Bij hoge PD-L1-expressie is monotherapie met immunotherapie de standaardbehandeling, tenzij de patiënt nooit gerookt heeft en als er geen targetable drivermutaties aanwezig zijn. Veel centra voegen toch chemotherapie toe om snellere tumorreductie of een betere overleving te bereiken. Daarom is het belangrijk dat deze studie gedaan is. De studie is vroegtijdig gesloten, omdat de primaire uitkomstmaat, het objectieve responspercentage, niet significant verschillend was. Hoewel de studie hier niet voor gepowerd was, werden er ook geen verschillen in PFS of OS gezien.
Bij kleincellig longcarcinoom (SCLC) wordt voor het eerst sinds lange tijd vooruitgang gezien, met het middel tarlatamab. Dit is een bispecifieke T-cel-engager die bindt aan CD3 op T-cellen en DLL3 op kankercellen. Het is als tweedelijnsbehandeling geregistreerd door de FDA, maar in Nederland alleen beschikbaar in een expanded-access-programma. In de fase 1b-DeLLphi-303-studie werd de toevoeging van tarlatamab aan chemo-immunotherapie in de eerste lijn bij SCLC onderzocht.5 De toxiciteit van deze combinatie viel erg mee. T-cel-engagers geven vooral cytokinereleasesyndroom en neurologische toxiciteit (ICANS), maar in deze studie viel het mee en waren die bijwerkingen vooral van graad 1-2. Dit is wel toxiciteit om alert op te zijn, vooral tijdens de eerste twee giften. Maar het middel lijkt veilig te kunnen worden gebruikt, en de hoge mate van respons en overleving na een jaar zijn veelbelovend.
Referenties
1. Zhang L, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA5.
2. Lu S, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA4.
3. Reck M, et al. Ann Oncol. 2025; 36 (suppl_2): abstract LBA65.
4. Houda I, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 1851MO.
5. Wermke M, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 2757O.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat dr. Lizza Hendriks ook in op de FLAURA2-studie met osimertinib, de NorthStar-studie met lokale consolidatietherapie, de finale OS-data met alectinib, vroege-fasestudies met HER2-gerichte therapie en studies met anti-TIGIT. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts