Patiënten met stadium III-coloncarcinoom bij wie na chirurgische resectie geen circulerend tumor-DNA (ctDNA) wordt gevonden, hebben een laag risico op recidieven. In de DYNAMIC-III-studie werd de-escalatie van chemotherapie op geleide van ctDNA geëvalueerd. Hoewel de uitkomsten die van de standaardbehandeling benaderden, kon non-inferioriteit niet worden bevestigd. “Verder onderzoek naar de-escalatie op geleide van ctDNA is gerechtvaardigd”, vindt dr. Jeanne Tie (Melbourne, Australië), die deze resultaten presenteerde tijdens het ESMO Congress 2025.
Bij stadium III-coloncarcinoom krijgen patiënten na resectie standaard drie tot zes maanden adjuvante chemotherapie op basis van oxaliplatine. Dit kan echter gepaard gaan met aanzienlijke en niet-reversibele toxiciteit, met name neuropathie, en het voordeel voor de individuele patiënt is vooraf niet duidelijk. De aanwezigheid van ctDNA na chirurgie is een sterke prognostische marker voor het risico op recidieven. “In de DYNAMIC-III-studie onderzochten we of we chemotherapie veilig kunnen verminderen bij patiënten die geen moleculair bewijs hebben van restziekte”, zei Jeanne Tie.1
DYNAMIC-III
In deze internationale, gerandomiseerde fase 2/3-studie werden 1.002 patiënten geïncludeerd die na R0-resectie in aanmerking kwamen voor adjuvante chemotherapie. Vijf tot zes weken na resectie werden ze getest op de aanwezigheid van ctDNA (SaferSeqS targeted CRC-panel). In totaal waren 702 patiënten (73%) negatief voor ctDNA. Alle patiënten werden 1:1 gerandomiseerd tussen standaard chemotherapie naar keuze van de onderzoeker (geblindeerd voor het ctDNA-resultaat) of management op geleide van ctDNA. Bij ctDNA-positieve patiënten werd de behandeling geëscaleerd, deze resultaten zijn eerder gepresenteerd.2 Bij ctDNA-negatieve patiënten volgde de-escalatie, met weglating van oxaliplatine of een kortere behandelduur. De primaire uitkomstmaat was non-inferioriteit van de recidiefvrije overleving (RFS) na drie jaar, met een marge van 7,5%.
Minder oxaliplatine en minder toxiciteit
Het gebruik van oxaliplatine was significant lager met ctDNA-geleide behandeling: 34,8% vergeleken met 88,6% in de standaardarm, liet Tie zien. “De tijd tussen resectie en starten van de chemotherapie was vergelijkbaar, maar de behandelduur was korter in de ctDNA-geleide-arm (101 versus 118 dagen) en het percentage voltooide behandelcycli was hoger (89,9% versus 82,7%).”
De-escalatie van de behandeling vertaalde zich in een beter veiligheidsprofiel, met minder behandelingsgerelateerde ziekenhuisopnames (8,5% versus 13,2%) en minder hooggradige behandelingsgerelateerde bijwerkingen van speciale interesse, zoals diarree, mucositis en misselijkheid.
Klein verschil in RFS
“Na een mediane follow-up van 47 maanden was de driejaars-RFS 85,3% met ctDNA-geleide behandeling en 88,1% met standaardmanagement, een absoluut verschil van -2,8% (95% BI -8,0%-2,3%). Omdat de onderste grens van het 95%-BI iets groter is dan 7,5%, werd non-inferioriteit niet formeel vastgesteld”, zei Tie. In subgroepen was non-inferioriteit het duidelijkst zichtbaar bij patiënten jonger dan 70 jaar, vrouwen en patiënten met laag-risicoziekte (T1-3N1). Binnen de groep met laag-risicoziekte was de driejaars-RFS 91,0% versus 93,2%.
“Deze resultaten laten zien dat de-escalatie van de behandeling op geleide van ctDNA haalbaar is, en leggen de basis voor verder onderzoek. Samengenomen kunnen deze resultaten informatie bieden in gesprekken met individuele patiënten bij de afweging van risico’s en voordelen”, aldus Tie. De resultaten van DYNAMIC-III werden gelijktijdig gepubliceerd in Nature Medicine.3
Referenties
1. Tie J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA9.
2. Tie J, et al. J Clin Oncol 2025;43(16_suppl): abstr 3503.
3. Tie J, et al. Nat Med 2025. doi: 10.1038/s41591-025-04030-w.
Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar dr. Jeanine Roodhart, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Tijdens het ESMO Congress 2025 werden tal van veelbelovende resultaten gepresenteerd van studies naar nieuwe behandelingen bij patiënten met colorectale tumoren. Bijvoorbeeld de resultaten van de grote, gerandomiseerde fase 2/3-DYNAMIC-III-studie, waarin werd onderzocht of het veilig is om de standaard adjuvante chemotherapie te de-escaleren bij patiënten met een gereseceerd stadium III-coloncarcinoom en een negatieve circulerend tumor-DNA (ctDNA)-status. Hiertoe werden de patiënten 1:1 toegewezen aan standaard chemotherapie naar keuze van de onderzoeker of ctDNA-gestuurde behandeling. Ten aanzien van de patiënten in de ctDNA-arm diende de internist-oncoloog van tevoren aan te geven welk adjuvant schema hij/zij wilde geven. Bij ctDNA-negatieve patiënten werd dat specifieke schema dan gede-escaleerd, bijvoorbeeld door de duur van de adjuvante behandeling te verkorten of een minder intensief regime te geven. Uit de resultaten bleek dat oxaliplatine-bevattende adjuvante chemotherapie bij 34,8% van de patiënten in de ctDNA-arm werd gegeven vergeleken met 88,6% van de patiënten in de standaardarm (p<0,001).1,2 De recidiefvrije overleving, de primaire uitkomstmaat, was iets slechter in de ctDNA-arm: 85,3% versus 88,1% in de standaardarm. Omdat de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval iets groter was dan 7,5%, kon er geen non-inferioriteit worden vastgesteld voor de ctDNA-geleide behandeling vergeleken met de standaardbehandeling. Vooralsnog komen er in studies zoals DYNAMIC-III nog te veel fout-negatieve resultaten voor om ook in de dagelijkse praktijk de adjuvante behandeling te sturen op basis van de ctDNA-status. Er zijn wel aanwijzingen dat combinaties met andere (bio)markers, zoals het klinisch stadium, een sterkere predictieve waarde kunnen hebben.
In een andere studie werden de resultaten van de NICHE-2- en FOxTROT-studie met elkaar vergeleken. In de eenarmige NICHE-2-studie onderzocht men de uitkomst van neoadjuvante behandeling met nivolumab en ipilimumab gevolgd door chirurgie bij patiënten met mismatch-repairdeficiënt (dMMR), lokaal gevorderd coloncarcinoom. In de gerandomiseerde fase 3-FOxTROT-studie werd perioperatieve chemotherapie vergeleken met chirurgie gevolgd door adjuvante chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderd coloncarcinoom, inclusief die met dMMR. Uit de gematchte vergelijking van de dMMR-patiënten bleek dat de ziektevrije overleving (DFS) na drie jaar 100% was met neoadjuvante immunotherapie, zoals gegeven in de NICHE-2-studie, en 80% met de in de FOxTROT-studie gegeven behandelingen (p<0,001).3 De vraag is nu hoe de positieve resultaten van de goed uitgevoerde NICHE-2-studie standhouden in een real-worldstudie. Zelf denk ik dat het DFS-verschil bij patiënten met T4-tumoren vrij duidelijk is en we bij deze patiënten een voorkeur hebben voor neoadjuvante immunotherapie, maar voor patiënten met T3-tumoren is dit nog maar de vraag en ligt eerst operatie en afhankelijk van het pathologisch stadium gericht adjuvante behandeling misschien meer voor de hand.
In de fase 2-OPTIPRIME-studie werden de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van een stop-en-go-strategie met mFOLFOX6 plus panitumumab bij patiënten met RAS/BRAF-wildtype, gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Volgens deze strategie kregen de patiënten een inductiebehandeling van zes cycli mFOLFOX6 plus panitumumab en vervolgens bij ziektecontrole een onderhoudsbehandeling met een fluoropyrimidine. Bij progressie na minimaal zes weken werd behandeling met mFOLFOX6 plus panitumumab geherintroduceerd, waarna bij ziektecontrole opnieuw een onderhoudsbehandeling met een fluoropyrimidine gegeven werd. Bij progressie binnen zes weken gingen de patiënten uit de studie. De resultaten lieten zien dat de stop-en-go-strategie geassocieerd was met een ziektecontroleduur van 24,9 maanden, een zeer goed resultaat in deze setting.4 Bovendien verminderde deze strategie de toxiciteit, met name in de huid. Deze stop-en-go-strategie lijkt daarom een aantrekkelijker alternatief dan een continue behandeling met mFOLFOX6 plus panitumumab.
Referenties
1. Tie J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA9.
2. Tie J, et al. Nat Med 2025. doi: 10.1038/s41591-025-04030-w.
3. Seligmann J, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 724O.
4. Bachet JB, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 727MO.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven bespreekt dr. Jeanine Roodhart naast bovenstaande studies onder andere ook de INTERCEPT-studie, waarin de klaring van ctDNA werd gecorreleerd met de klinische uitkomst bij patiënten met colorectaal carcinoom die met curatieve intentie waren behandeld, en de PEGASUS-studie, waarin werd onderzocht of de ctDNA-status de behandelstrategie kan sturen bij patiënten met colorectaal carcinoom na chirurgie en adjuvante behandeling. Ook worden de resultaten besproken van de CheckMate 8HW-studie, waarin de uitkomst werd vergeleken tussen nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab-monotherapie bij patiënten met gemetastaseerd, dMMR colorectaal carcinoom.
Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts