De toevoeging van enzalutamide aan androgeendeprivatietherapie plus radiotherapie is niet geassocieerd met een significant betere metastasevrije of algehele overleving bij patiënten met hoog-risico, gelokaliseerde of lokaal gevorderde prostaatkanker. Wel lijkt deze toevoeging meerwaarde te hebben bij patiënten met positieve lymfeklieren en patiënten bij wie het bekken wordt bestraald. Deze resultaten van de fase 3-ENZARAD-studie werden tijdens het ESMO Congress 2025 gepresenteerd door prof. dr. Paul Nguyen (Boston, Verenigde Staten).
In de onderzoekergeïnitieerde, internationale, gerandomiseerde fase 3-ENZARAD-studie worden de werkzaamheid en veiligheid onderzocht van de toevoeging van enzalutamide aan adjuvante behandeling met androgeendeprivatietherapie (ADT) plus radiotherapie bij patiënten met hoog-risico, gelokaliseerde of lokaal gevorderde prostaatkanker. Hiertoe werden de patiënten 1:1 toegewezen aan enzalutamide (160 mg/dag) gedurende 24 maanden versus een niet-steroïde antiandrogeen (NSAA) gedurende zes maanden, beide in combinatie met ADT met een LHRH-agonist gedurende 24 maanden plus hoge-dosisradiotherapie vanaf zestien weken. De primaire uitkomstmaat was de metastasevrije overleving (MFS) bepaald met conventionele beeldvorming.
Geen betere MFS
Uit de resultaten bleek dat de MFS in de enzalutamide-arm (n=401) en de NSAA-arm (n=401) vergelijkbaar was.1 “Na een mediane follow-up van acht jaar was de achtjaars-MFS 74% in de enzalutamide-arm vergeleken met 72% in de NSAA-arm (HR 0,88; 95% BI 0,67-1,15; p=0,34)”, vertelde Paul Nguyen. De toevoeging van enzalutamide versus NSAA aan ADT en radiotherapie was wel geassocieerd met een significant betere PSA-progressievrije overleving. Na acht jaar was deze 67% in de enzalutamide-arm versus 62% in de NSAA-arm (HR 0,78; 95% 0,61-0,99; p=0,044). De achtjaars algehele overleving was 83% in de enzalutamide-arm versus 80% in de NSAA-arm (HR 0,87; 95% 0,63-1,20; p=0,40). De prostaatkankerspecifieke overleving na acht jaar was hoog in beide armen (97% in de enzalutamide-arm versus 96% in de NSAA-arm), maar niet significant verschillend.
Verder bleek uit een subgroepanalyse dat enzalutamide versus NSAA geassocieerd was met een MFS-voordeel bij de kleine groep patiënten met een N1-status (HR 0,43), maar niet bij patiënten met een N0-status (HR 0,97; interactie p=0,04). Hetzelfde gold voor patiënten bij wie het bekken was bestraald (HR 0,47) vergeleken met patiënten bij wie dit niet was gebeurd (HR 1,25; interactie p<0,001). Bij deze subgroepen werden vergelijkbare resultaten gevonden ten aanzien van de OS.
Bijwerkingen
In de enzalutamide-arm waren vermoeidheid, opvliegers, psychiatrische bijwerkingen en neurotoxiciteit de meest voorkomende bijwerkingen. Nguyen: “Zoals verwacht was enzalutamide versus NSAA geassocieerd met een hogere incidentie van graad 3- tot 4-vermoeidheid (16 versus 6 gevallen), -neurotoxiciteit (25 versus 15 gevallen) en hypertensie (43 versus 25 gevallen). Er was echter geen verschil in de incidentie van graad 3- tot 4-cardiale toxiciteit (22 versus 19 gevallen) en in de enzalutamide- en NSAA-arm kwamen slechts respectievelijk twee insulten en één insult voor, alle van graad 1 of 2.”
Referentie
1. Nguyen PL, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA86.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. André Bergman, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Tijdens het ESMO Congress 2025 werden meerdere grote fase 3-studies voor prostaatcarcinoom gepresenteerd, waaronder de ENZARAD-studie.1 In deze studie werd het effect onderzocht van 24 maanden enzalutamide versus een niet-steroïde antiandrogeen (NSAA) bij patiënten met hoog-risico, gelokaliseerde of lokaal gevorderde prostaatkanker. Beide regimes werden gecombineerd met androgeendeprivatietherapie (ADT) gedurende 24 maanden en hoge-dosisradiotherapie. De primaire uitkomstmaat werd tijdens de studie aangepast van algehele overleving (OS) naar metastasevrije overleving (MFS) vanwege het lage aantal events. De resultaten lieten geen verschil in MFS zien tussen beide studiegroepen. Wel leek er een voordeel te zijn van enzalutamide versus NSAA bij patiënten met bekkenkliermetastasen en patiënten bij wie het bekken bestraald was. Dit zijn de patiënten met het hoogste ‘risico op falen’ van de behandeling. Deze studie zal onze huidige praktijk niet veranderen, maar benadrukt wel het belang van zorgvuldige patiëntselectie. Wellicht dat een toekomstige meta-analyse van de lopende fase 3-studies meer inzicht kan geven in welke patiënten met gelokaliseerde ziekte we intensievere adjuvante antihormonale therapie zouden moeten geven.
Ongeveer een kwart van de patiënten met gemetastaseerd castratiegevoelig prostaatcarcinoom (mCSPC) heeft verlies van PTEN. In latere ziektestadia loopt dit op tot 50%. Deze patiënten hebben vaak een wat agressiever beloop van de ziekte. Een verlies van PTEN stimuleert de PI3k/AKT-pathway en de ongeremde groei van tumorcellen. De AKT-remmer capivasertib remt deze pathway. In de fase 3-CAPItello-281-studie is capivasertib plus abirateron of placebo plus abirateron onderzocht bij patiënten met de novo mCSPC met verlies van PTEN.2 De primaire uitkomstmaat was de radiologische progressievrije overleving (rPFS). In totaal had 74% van de patiënten hoog-volumeziekte. Deze patiënten zouden we vandaag de dag niet meer behandelen met alleen abirateron; nu combineren we abirateron met zes kuren docetaxel. De resultaten van de CAPItello-281 lieten zien dat de rPFS nét significant beter was met capivasertib plus abirateron (HR 0,81), met een winst in mediane rPFS van 7,5 maanden. Interessant genoeg bleek er een relatie te bestaan tussen de uitkomsten en de mate van PTEN-verlies. De rPFS was beter bij patiënten met een volledig verlies van PTEN dan bij patiënten met een gedeeltelijk verlies. Dus capivasertib lijkt veelbelovend, maar dan wel bij patiënten die strikter geselecteerd zijn dan in deze studie nu gedaan is.
In de PSMAddition studie is het toevoegen van 177Lu-PSMA-617 aan ADT aan een remmer van de androgeenreceptor-pathway (ARPI) onderzocht bij 1.144 mCSPC-patiënten.3 De primaire uitkomstmaat was de rPFS.3 Deze was beter bij patiënten die behandeld waren met 177Lu-PSMA-617 plus ADT en ARPI dan bij patiënten die alleen ADT en een ARPI kregen (HR 0,72). De mediane rPFS was in beide armen nog niet bereikt en de OS-data waren nog niet matuur. Voor deze studie geldt ook weer: 68% van de patiënten had hoog-volumeziekte. Die zouden we naar de huidige inzichten niet alleen met een ADT en ARPI behandelen. Deze studie zal dan ook weinig gevolgen hebben voor de Nederlandse situatie.
Referenties
1. Nguyen PL, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA86.
2. Fizazi K, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 2383O.
3. Tagawa S, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA6.
In een podcast bespreken prof. dr. ir. Koos van der Hoeven en prof. dr. André Bergman naast bovenstaande studies ook de fase 3-studies PRESTO en EMBARK bij patiënten met een PSA-recidief. Ook gaan zij in op de Nederlandse situatie rond Lu-PSMA en de resultaten van de ARASAFE-studie. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts