Na een mediane follow-up van inmiddels 25,2 maanden laat de NADINA-studie zien dat een neoadjuvante behandeling met nivolumab plus ipilimumab nog steeds een betere eventvrije overleving (EFS) geeft dan een adjuvante behandeling met nivolumab bij resectabel stadium III-melanoom. Drs. Minke Lucas (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) presenteerde deze resultaten tijdens het ESMO Congress 2025. “Daarnaast bleken de interferon-g-signatuur, de PD-L1-expressie en mutatielast van de tumor in de neoadjuvante groep gecorreleerd met de EFS.”
“In de NADINA-studie werden 423 patiënten met resectabel stadium III-melanoom en minstens één macroscopische lymfekliermetastase gerandomiseerd naar een neoadjuvante behandeling met twee kuren nivolumab plus ipilimumab, gevolgd door een therapeutische lymfeklierdissectie en responsgedreven adjuvante therapie, of upfront chirurgie gevolgd door een adjuvante behandeling met twaalf kuren nivolumab”, bracht Minke Lucas in herinnering. De primaire uitkomstmaat was de EFS. Eerder gepubliceerde resultaten lieten een geschat EFS-percentage na twaalf maanden zien van 83,7% met de neoadjuvante behandeling versus 57,2% met de adjuvante behandeling.1 Lucas presenteerde nu de geüpdatete klinische resultaten van de NADINA-studie, evenals een eerste biomarkeranalyse.2
Aanhoudend EFS-voordeel
“Na een mediane follow-up van 25,2 maanden zien we een aanhoudend voordeel van de neoadjuvante behandeling met nivolumab plus ipilimumab ten opzichte van de adjuvante behandeling met nivolumab”, zei Lucas (HR 0,40; 95% BI 0,28-0,57; p<0,001). De geschatte tweejaars-EFS was 77,3% in de neoadjuvant behandelde groep en 55,7% in de groep die adjuvant werd behandeld. Ook de afstandsmetastasevrije overleving (DMFS) was beter in de neoadjuvant behandelde groep (HR 0,43; 95% BI 0,29-0,64; p<0,001) met een geschatte tweejaars-DMFS van respectievelijk 82,8% versus 63,9%. Daarnaast bleek dat de recidiefvrije overleving (RFS) in de neoadjuvant behandelde groep beter was bij patiënten met een pathologisch complete respons (pCR) dan bij patiënten met een pathologische non-respons. “We zagen vergelijkbare resultaten voor de DMFS, waarbij 98% van de patiënten met een pCR na twee jaar nog geen afstandsmetastasen had”, zei Lucas.
Voorspelling effectiviteit
In de biomarkeranalyse is gekeken naar de tumor mutational burden (TMB), de interferon (IFN)-g-signatuur en de PD-L1-expressie. Lucas: “Patiënten met een hoge score voor TMB, IFN-g of PD-L1 hadden vaker een pCR. En in zowel de neoadjuvant als de adjuvant behandelde groep correleerde de EFS met de IFN-g-signatuur op baseline en met de PD-L1-expressie.” Een statistisch significante correlatie tussen de EFS en de TMB werd ook gevonden in de neoadjuvant behandelde groep, maar in de adjuvante groep was slechts sprake van een trend. De neoadjuvante behandeling resulteerde voor alle drie de biomarkers in een betere EFS dan de adjuvante behandeling, ongeacht of er sprake was van een gunstig of minder gunstig biomarkerprofiel.
Verder bleek de tweejaars-EFS in de neoadjuvant behandelde arm uitzonderlijk goed voor patiënten met zowel een hoge IFN-g-score als een hoge TMB (96,4%). “Deze biomarkers kunnen we al op baseline bepalen, dus wellicht is het mogelijk bij deze patiënten in de toekomst de behandeling te de-escaleren”, aldus Lucas. “Patiënten met lage scores voor deze biomarkers hebben daarentegen slechte uitkomsten en voor hen kan het intensiveren van de behandeling mogelijk nuttig zijn.”
Een vergelijkbaar patroon werd gezien voor de combinatie van de PD-L1-expressie en TMB. Ook in de adjuvant behandelde groep werd gezien dat patiënten met hoge scores voor zowel IFN-g en TMB, en voor zowel PD-L1 en TMB, de beste EFS-uitkomsten hadden en degenen met de laagste scores de slechtste.
Lucas concludeerde dat met deze geüpdatete resultaten van de NADINA-studie er een EFS- en DMFS-voordeel blijft bestaan van een neoadjuvante behandeling met nivolumab en ipilimumab. “Door biomarkers als IFN-g, TMB en/of PD-L1 te gebruiken, kunnen we onderscheid maken in gunstige en ongunstige subgroepen in zowel de groep die neoadjuvante behandeling kreeg als de groep met een adjuvante behandeling.”
Referenties
1. Blank CU, et al. N Engl J Med 2024;391:1696-708.
2. Lucas M, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA57.
Drs. Bianca Hagenaars, wetenschapsjournalist
Congres Up-to-date 2025 vol 10 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
Commentaar prof. dr. Karijn Suijkerbuijk, internist-oncoloog, UMC Utrecht
Patiënten met gemetastaseerd uveaal melanoom hebben beperkte behandelopties. Het bispecifieke antilichaam tebentafusp werkt alleen bij HLA-A*02:01-positieve patiënten, ongeveer de helft van deze populatie. De overige patiënten kunnen, als ze fit zijn en aan bepaalde criteria voldoen, behandeld worden met ipilimumab + nivolumab (ipi+nivo). Omdat uveaal melanoom hoofdzakelijk metastaseert naar de lever, is leverperfusie met melfalan een optie. In de gerandomiseerde CHOPIN-studie van Ellen Kapiteijn resulteerde perfusie met melfalan in combinatie met ipi+nivo in een significant betere progressievrije overleving (PFS) ten opzichte van perfusie met alleen melfalan, met een HR van 0,34.1 Er was ook een significant verschil in algehele overleving (OS) en dit verschil was zodanig dat het wel relevant lijkt te zijn, al was de studie daar niet voor ontwikkeld. Deze studie laat ook zien dat het goed is om patiënten met uveaal melanoom gecentraliseerd te behandelen, zoals gebeurt in het Leids Universitair Medisch Centrum, en het is heel mooi dat op die manier deze studie kon worden uitgevoerd.
In de fase 3-NADINA-studie werden patiënten met stadium III-melanoom gerandomiseerd tussen neoadjuvant ipi+nivo of adjuvant nivolumab. Patiënten in de neoadjuvante groep die een pathologisch complete of bijna complete respons vertoonden kregen geen adjuvant nivolumab meer. De update bevestigt de verbetering van de eventvrije overleving (EFS) en afstandsmetastasevrije overleving, met een verschil van bijna 20% in EFS na twee jaar.2 Wel viel op dat de subgroep met een bijna complete respons het nu slechter leek te doen, wat de vraag oproept of zij toch adjuvante therapie moeten krijgen. Dit betreft een klein aantal patiënten en moet verder uitgezocht worden. Biomarkeranalyse laat zien dat patiënten met een hoge tumor mutational burden en patiënten die positief zijn voor PD-L1-expressie of voor de interferon-γ-signatuur betere behandeluitkomsten hebben. Daarmee zou je voor start kunnen zien wie meer of minder behandeling nodig heeft.
De SWOG S1801-studie is een gerandomiseerde fase 2-studie waarin bij klinisch gedetecteerd, resectabel stadium III- of IV-melanoom neoadjuvant en adjuvant pembrolizumab vergeleken werd met alleen adjuvant pembrolizumab. De update na drie jaar laat nog steeds een verbetering van de EFS zien, met een HR van 0,67.3 De OS was nog niet significant verschillend. Hierbij moet opgemerkt worden dat nog van geen enkele neoadjuvante behandeling OS-winst is aangetoond.
De Nederlandse Safe Stop-studie is een enkelarms studie waarin 200 patiënten met gemetastaseerd melanoom zijn geïncludeerd die stopten met PD-1-remmers bij een bevestigde partiële of complete respons, na mediaan zes maanden. Na twee jaar had 82% een doorgaande respons, met een OS en melanoomspecifieke overleving van meer dan 95%.4 Eerder stoppen lijkt veilig te kunnen, al was dit geen gerandomiseerde studie. Data uit de Dutch Melanoma Treatment Registry van patiënten met een partiële respons die wel de behandeling van twee jaar hebben afgemaakt kunnen mogelijk laten zien dat de resultaten niet zo verschillend zijn. Sinds deze studie zien we dat in Nederland steeds vaker wordt gestopt bij een respons, met als gevolg minder ziekenhuisbezoeken en toxiciteit voor de patiënt en minder zorgkosten.
Referenties
1. Kapiteijn E, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA59.
2. Lucas M, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA57.
3. Patel SP, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr 1601O.
4. De Joode K, et al. Ann Oncol 2025;36(suppl_2): abstr LBA61.
In een podcast met prof. dr. ir. Koos van der Hoeven gaat prof. dr. Karijn Suijkerbuijk ook in op andere studies bij het uveaal melanoom, real-worlddata met neoadjuvante immunotherapie en een studie met adjuvante immunotherapie gebaseerd op pathologische respons na neoadjuvant nivolumab. Deze podcast is te beluisteren op oncologie.nu/podcasts