Fluoropyrimidines, zoals 5-fluorouracil en capecitabine, maken al jarenlang deel uit van het chemotherapeutisch repertoire bij dikkedarm- en borstkanker. In Nederland krijgen jaarlijks circa 10.000 patiënten deze middelen. De keerzijde: ongeveer vier procent hiervan breekt de middelen niet goed af en werd er vroeger doodziek van. Dosisreductie bleek een oplossing. Onlangs ontvingen drie onderzoekers een subsidie van KWF Kankerbestrijding/Alpe d’HuZes om de veiligheid van deze middelen nog verder te verbeteren. Hiervoor gaan ze met meerdere Nederlandse ziekenhuizen samenwerken.
De drie onderzoekers zijn prof. dr. Jan Schellens, dr. Annemieke Cats en prof. dr. Henk-Jan Guchelaar. De eerste twee zijn internist en verbonden aan het Antoni van Leeuwenhoek in Amsterdam. Schellens’ specialisatie is de klinische farmacologie. In die discipline is hij ook hoogleraar in Utrecht. Cats is tevens maag-darm-leverarts. Guchelaar werkt in Leiden, waar hij onder meer hoofd is van de apotheek van het LUMC en hoogleraar Klinische Farmacie.
In vele opzichten werken ze aan een oud probleem. Dat vinden ze zelf ook. Fluoropyrimidines worden al sinds het eind van de jaren vijftig van de vorige eeuw toegepast als breedwerkend chemotherapeuticum en van oudsher is 5-fluorouracil een veelgebruikt, zo niet het meest gebruikte middel binnen deze categorie. Uiteraard waren er bijwerkingen. “Het aantal patiënten dat daar last van kreeg, was echter zo klein dat er niet echt belangstelling voor was. De voordelen wogen destijds duidelijk op tegen de nadelen”, zegt Schellens. De bijwerkingen konden niettemin heftig uitpakken. “Iedere dokter die zo’n patiënt had, heeft peentjes gezweet. Je vergeet het natuurlijk nooit als je hebt moeten toezien dat een patiënt als gevolg van je behandeling in doodsnood kwam te verkeren en mogelijk zelfs overleed.”
Zeldzame mutatie
Zoals elk chemotherapeuticum kennen ook de fluoropyrimidines soms ernstige bijwerkingen. Vooral de mensen die geen goed werkende versie van het enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD) hebben daarvan te lijden. Het intacte leverenzym breekt de middelen af tot onschadelijke bestanddelen die na een poosje met de urine worden afgevoerd.
Cats: “Een deel van de patiënten heeft echter een mutatie die het enzym onwerkzaam maakt. Deze mutatie is echter zeldzaam, zo’n 3% van de Nederlandse bevolking. De meeste mensen die hem hebben meegekregen, zijn heterozygoot en hebben dus maar de helft van de benodigde activiteit. De gezonde variant van het enzym doet het ten minste nog.” Toch leidt die halve activiteit, zo legt zij uit, al tot dramatische ziektebeelden. “Er treedt beenmergsuppressie op. We zien leukopenie, neutropenie, aantasting van de slijmvliezen van de mond, slokdarm en ingewanden. Er ontstaat sepsis doordat de slijmvliesproblemen een eenvoudige porte d’entrée vormen voor allerlei bacteriën waartegen de aangetaste afweer geen weerstand meer kan bieden. Die mensen belanden dus op de Intensive Care. Wekenlang soms.” Behandeling van de bijwerkingen is dus kostbaar, al was het maar omdat je meestal de duurste antibiotica moet inzetten”, voegt Schellens toe.
Dosisreductie
Beide artsen zijn al jaren met dit probleem bezig. In samenwerking met hun buren in het Amsterdamse Slotervaartziekenhuis en collega’s van het Nijmeegse Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis hebben ze ongeveer 2.000 patiënten vervolgd. Daarvan bepaalden ze of ze de meest heftige mutatie in het DPD-gen droegen. Als dat het geval was, bleek dosisreductie te volstaan om de ergste bijwerkingen van de fluoropyrimidines te voorkomen. “Sinds dit onderzoek uit 2007 zien we dat er bij de patiënten bij wie we de mutatie vonden en behandelden met een 50% dosis fluoropyrimidine, geen ernstige bijwerkingen meer optraden. En nog belangrijker: sindsdien zijn er ook geen patiënten meer hieraan overleden, terwijl wel alle patiënten ondanks de lagere dosis adequaat werden behandeld”, aldus Schellens.
Weerbarstig
Daarmee waren de problemen echter nog niet opgelost. De meeste ontstaan bij patiënten met de zogeheten DPYD*2A-mutatie. Maar dat is niet de enige mutatie die kan leiden tot problemen met het afbraakeiwit. “Er zijn er meer, en die zijn op zich niet moeilijk op te sporen”, weet Guchelaar. Hij bekijkt het probleem primair door een farmacogenetische bril en ziet welke genetische varianten de werking van geneesmiddelen beïnvloeden. “Er zijn namelijk patiënten die weliswaar een mutatie bij zich dragen, maar dan een die niet zo dramatisch uitpakt. Dat is doorgaans al te zien aan hun reactie op een eerste kuur. Voor de zekerheid krijgen ze dan een halve dosis, maar vermoedelijk kunnen ze meer aan.”
“Maar ook dan zijn nog niet alle weerbarstigheden van DPD opgelost”, zegt Schellens. Als het enzym faalt, heeft dat niet noodzakelijk een genetische oorzaak. Het fenotype is niet noodzakelijk een weerspiegeling van het genotype. “We zien ook dat mensen met een volstrekt normaal genotype volkomen onderuit schieten door veranderingen die in het enzym kunnen optreden nadat het gen is afgelezen. We hebben dus een bloedtest nodig waarmee we eenvoudige de DPD-activiteit kunnen meten. Want het enzym doet meer dan fluoropyrimidines afbreken. Het breekt ook lichaamseigen stoffen af. Uracil, bijvoorbeeld, een van de pyrimidines in RNA. De normale werking van DPD kun je dus bijvoorbeeld bepalen aan de verhouding in het bloed van de uracilconcentraties en die van zijn metaboliet dihydrouracil. Die verhouding willen we correleren aan de kans op toxiciteit, maar ook aan het genotype van die persoon.”
Goedkoper
Over de kosteneffectiviteit van hun inspanningen zijn de onderzoekers eendrachtig optimistisch. Cats: “We gaan ervan uit dat de kosten van al die tests winst opleveren doordat je mensen niet meer op de Intensive Care hoeft op te nemen. Binnen ons project werkt dan ook een Rotterdamse farmaco-econoom die precies voor dit soort berekeningen de benodigde expertise in huis heeft. Want als het klopt wat wij denken, is het gebruik van zo’n test goedkoper en veiliger en zullen verzekeraars bereid zijn ervoor te betalen. Maar uiteindelijk hopen we met ons onderzoek een universele standaard te ontwikkelen voor hoe je in de toekomst met deze groep middelen om kunt gaan.”
Drs. H.E.A. Dassen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
