De kans op verantwoord onderzoek

18-06-2018 Ewout Steyerberg

Prof. dr. Ewout Steyerberg is sinds 1 januari 2017 hoogleraar Klinische Biostatistiek en Medische Besliskunde in het Leids Universitair Medisch Centrum te Leiden. In zijn oratie op 23 maart benadrukte hij het belang van gerandomiseerde studies en riep hij op om voorzichtig te zijn met conclusies te trekken op basis van big data.

Ewout Steyerberg is gespecialiseerd in de ontwikkeling van klinische voorspelmodellen. In het verleden werkte hij bijvoorbeeld mee aan de ontwikkeling van de prostaatwijzer, waarmee artsen en patiënten het risico op prostaatkanker kunnen vaststellen, en het PREMM5-model, waarmee artsen kunnen voorspellen of darmkanker bij een patiënt veroorzaakt wordt door een erfelijke aandoening (het lynchsyndroom).1,2 Van 1991 tot 2016 werkte Steyerberg bij de afdeling Maatschappelijke Gezondheidszorg van het Erasmus MC te Rotterdam. Begin 2017 maakte hij de overstap naar het LUMC, waar hij nu aan het hoofd staat van de afdeling Biomedical Data Sciences. “Voorheen werkte ik vooral aan modellen die het beloop van een ziekte voorspellen. Hier in Leiden wil ik meer kijken naar de impact van verschillende behandelingen. Hoe veranderen de kansen door behandeling en wat is dan de winst voor een individuele patiënt?”

Voor- en nadelen
Om een goed klinisch voorspelmodel te kunnen ontwikkelen, zijn betrouwbare data nodig. Dat kunnen data zijn uit een gerandomiseerde studie, maar ook observationele data. Steyerberg vertelt: “Voor ons model voor prostaatkanker konden we gebruikmaken van een grote Europese studie. Bij de lynchwijzer daarentegen hebben we data gebruikt van een registratie.” Beide vormen van data hebben hun voor- en nadelen, zo legde Steyerberg uit in zijn oratie.
Als je echt solide bewijs wilt voor het effect van een bepaalde behandeling, is een gerandomiseerde studie nog altijd de beste aanpak, vindt Steyerberg. “Gerandomiseerde studies zijn tijdrovend en duur, maar hebben als voordeel dat de datakwaliteit heel hoog is en dat behandelde en niet-behandelde patiënten vergelijkbaar worden gemaakt. Op dit moment is de trend om steeds meer observationele data te gebruiken. Sommigen suggereren zelfs dat trials niet meer nodig zijn. Dat lijkt me niet terecht. Ik denk juist dat je een behandeleffect het beste kunt vaststellen door randomisatie in een klinische trial. Dat is de enige manier om systematische fouten uit te sluiten.”

Aantal patiënten
“Het probleem bij trials is wel dat ze vaak aan de kleine kant zijn”, vervolgt Steyerberg. “Vaak zijn onderzoekers te optimistisch over het te verwachten effect, waardoor ze het onderzoek uiteindelijk in een te kleine groep uitvoeren.” Zelf heeft hij ook aan verschillende klinische trials meegewerkt, waarvan een deel uiteindelijk is mislukt, in die zin dat er geen significant verschil was tussen de verschillende therapieën. “Bij zo’n uitkomst is altijd de vraag of er echt geen verschil is in de behandeling, of dat de groep te klein was om een significant effect te kunnen zien. Feit was wel dat de succesvollere studies waar ik bij betrokken was met grotere patiëntaantallen werden uitgevoerd”, zegt Steyerberg.
Steyerberg en zijn collega’s helpen artsen en onderzoekers met het goed opzetten en uitvoeren van klinische trials. “Het is belangrijk om vooraf goed te bedenken wat het doel is van de studie en welke behandelingen je precies wilt vergelijken. Bij een groter contrast is de kans op succes ook groter.” Steyerberg en zijn collega’s denken ook mee over de vraag welke uitkomsten bekeken moeten worden. “Bij kanker gaat het vaak om de overleving en de kwaliteit van leven. De trend is om daarnaast ook te kijken naar zogenoemde patient reported outcome measures (PROM’s). Terwijl het bij kwaliteit van leven vooral gaat om feitelijke informatie, zoals de vraag of iemand in staat was om boodschappen te doen, gaat het bij PROM’s om de vraag hoe erg iemand dat vond. Dat wordt steeds belangrijker, omdat we steeds meer denken in termen van value-based health care”, zegt Steyerberg.

Big data
Behalve data van gerandomiseerde studies gebruikt Steyerberg voor zijn modellen dus ook observationele data. Dat past ook helemaal in de eerder genoemde trend. Steeds meer onderzoekers gebruiken zogenoemde big data, grote sets observationele data afkomstig uit bijvoorbeeld registraties en verzekeringsdatabases, vertelt Steyerberg. “Het voordeel van big data is dat de aantallen groter worden, waardoor je beter statistiek kan toepassen. Maar een belangrijk nadeel is dat data van slechte kwaliteit kunnen zijn, met een grote kans op systematische fouten. Observationele data kunnen bijvoorbeeld aantonen dat bij behandeling A de overleving slechter is dan bij behandeling B. Op basis daarvan zou je kunnen denken dat behandeling A minder effect heeft, maar het is ook goed mogelijk dat behandeling A altijd wordt voorgeschreven bij mensen met een slechtere prognose. Daar proberen we voor te corrigeren, maar dat lukt nooit helemaal. Met de opkomst van big data is de uitdaging voor de komende jaren dan ook vooral hoe je daar betekenis uit kunt halen. Voor mij is dat nog een open vraag, ik weet nu nog niet in welke situaties dat gaat lukken.”
Tegelijkertijd wil Steyerberg het gebruik van big data niet zomaar terzijde schuiven. “Soms kunnen big data versterkend werken en bijvoorbeeld de uitkomst van een klinische trial bevestigen. In andere gevallen zijn er nu eenmaal geen data uit een gerandomiseerde studie beschikbaar. In zo’n geval zijn big data toch de beste oplossing.” Soms is het in de praktijk toch mogelijk om systematische fouten redelijk te ondervangen, bijvoorbeeld door te kijken naar systematische verschillen tussen zorgaanbieders. Steyerberg noemde in zijn oratie het voorbeeld van twee Noorse centra met een heel verschillend beleid ten aanzien van de behandeling van laaggradige gliomen. De kans op overleven bleek beter in het ziekenhuis dat systematisch koos voor een vroege operatie in plaats van af te wachten.
Zelf kiest Steyerberg liever in plaats van big data voor een tussenvorm, zoals een meta-analyse van verschillende klinische studies of data van het Dutch Institute for Clinical Auditing (DICA). “Dat is een meer gestandaardiseerde manier om grote aantallen observationele data te verzamelen”, verklaart hij.

Machine learning
Steyerberg merkt in zijn vakgebied dat met de opkomst van big data ook steeds vaker gesproken wordt over machine learning. “Bij machine learning wordt gebruikgemaakt van geavanceerde rekentechnieken, waarbij het idee is om conclusies te trekken zonder input van mensen. Zelf twijfel ik erg aan die aanpak. Ik vind het een goed idee om geavanceerde technieken te gebruiken, maar ik denk dat het juist goed is om eerst tot inzichten te komen op basis van de kennis van artsen en andere experts. Tegelijkertijd kan de klassieke aanpak vast ook veel leren van de nieuwe aanpak van machine learning. Hopelijk levert dat samen nog betere modellen op, waarmee betere keuzes kunnen worden gemaakt voor de patiënt. Uiteindelijk is dat toch waar het om gaat.”

Referenties
1. Prostaatwijzer. Te raadplegen via: www.prostaatwijzer.nl
2. PREMM5-model. Te raadplegen via: premm.dfci.harvard.edu

Dr. Els van den Brink, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 3

Oncologie.nu is de website van Oncologie Up-to-date en Immunoncologie.nl, twee medisch wetenschappelijk nieuwsbladen. Op de site vindt u de artikelen uit deze beide bladen, berichten van de grote oncologische congressen, video-interviews, podcasts, links naar diverse richtlijnen, geaccrediteerde e-learnings en een overzicht van komende congressen en symposia.

Agenda

23 okt - 24 okt 2019 Parijs, Frankrijk

PROSCA 2019

23 okt - 25 okt 2019 Krems, Oostenrijk

9th International Seminar of the PRC