Combinatie CDK4/6- en MEK-remmer beloftevol in NRAS-gemuteerd melanoom

28-11-2015 ECC 2015

De combinatie van de CDK4/6-remmer ribociclib met de MEK-remmer binimetinib vertoont activiteit bij patiënten met NRAS-gemuteerd melanoom. Resultaten van een fase 1b/2-studie met deze nieuwe behandelcombinatie werden tijdens het ECC congres in Wenen gepresenteerd door dr. Carla van Herpen (Radboudumc, Nijmegen).1

Bij 15-20% van de patiënten met een cutaan melanoom is er sprake van een NRAS-mutatie en de aanwezigheid hiervan is geassocieerd met een slechte prognose. Verder is bekend dat in cellen met deze mutaties er vaak een verhoogde activiteit is van de MAP-kinase-signaaltransductieroute en van afwijkingen in de regulering van de celcyclus. Omdat preklinische studies met NRAS-gemuteerde melanoommodellen aantoonden dat de combinatie van een MEK- en een CDK4/6-remmer synergistisch werkte en zo leidde tot een versterkt antitumoreffect, werd besloten deze combinatie in de kliniek te onderzoeken, vertelde Van Herpen.
Het fase 1b-deel van de studie (n=45) loopt momenteel nog en zodoende is de maximaal verdraagbare dosering en de dosering die gebruikt zal worden in de fase-2 studie nog niet bepaald. Er zijn twee schema’s getest. Gestart is met een 28-daags schema, waarbij binimetinib dagelijks continu en ribociclib drie van de vier weken toegediend werd. Een dosering van tweemaal daags 45 mg binimetinib en eenmaal daags ribociclib 200 mg werd goed verdragen. “Een combinatie met hogere doseringen van ribociclib liet te veel bijwerkingen zien en vaak moest de dosering verlaagd worden. Daarom werd besloten ook een 21-daags behandelschema te onderzoeken”, aldus Van Herpen. Hierbij worden beide middelen twee weken toegediend, waarna er één week geen van beide middelen toegediend worden. Dit schema liet minder bijwerkingen zien en de dosis van ribociclib kon verder verhoogd worden. Momenteel wordt een dosering van ribociclib 600 mg en binimetinib 45 mg onderzocht. Een mogelijk nadeel van dit schema kan zijn dat de uitzaaiingen in de stopweek weer gaan groeien.
Een eerste analyse van de effectiviteit van de combinatie liet zien dat bij het 28-daagse schema bij 41% van de patiënten een respons werd gezien. De mediane PFS in deze groep (n=22) was 6,7 maanden. Ten opzichte van een eerder verrichte fase 2-studie met monotherapie binimetinib, waarbij de ORR 14,5% en de PFS 3,6 maanden was, lijken dit hoopvolle gegevens. Momenteel is in de groep behandeld met het 21-daagse schema (n=23), waarvan sommigen nog maar kortgeleden zijn gestart met de behandeling, het responspercentage 18%, en er is een PFS van 4 maanden. Omdat dit schema pas later van start is gegaan, kunnen het 28-daagse en 21-daagse schema niet met elkaar vergeleken worden met betrekking tot effectiviteit.
Verder bleek dat de behandeling met beide schema’s met name leidde tot verhoogde CPK-waarden, misselijkheid, braken, diarree en perifeer oedeem. Al deze bijwerkingen zijn te verwachten bij gebruik van een MEK-remmer, aldus Van Herpen. “Bij het 21-daagse schema was de frequentie van de bijwerkingen lager.”
Van Herpen: “Nadat we de optimale dosis hebben bepaald, zullen we een single-arm fase 2-studie starten. We hebben nog niet besloten of we voor het 28-daagse of 21-daagse schema zullen gaan. Dat zal de komende maanden duidelijk worden.”

Referentie
1. Van Herpen C, et al. European Cancer Congress 2015; abstract 3300.

Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 6