Cabozantinib verlengt de progressievrije overleving bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde neuro-endocriene tumoren die mediaan twee eerdere behandellijnen kregen. Dat blijkt uit de CABINET-studie, die is uitgevoerd in de Verenigde Staten. Internist-oncoloog dr. Margot Tesselaar, werkzaam in het Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam en gespecialiseerd in de behandeling van neuro-endocriene tumoren, geeft commentaar op de studie en duidt de resultaten voor de Nederlandse klinische praktijk.
“Neuro-endocriene tumoren (NET) zijn zeldzaam en bij ongeveer 40% van de mensen die hierdoor worden getroffen is de ziekte uitgezaaid op het moment van de diagnose. NET komen vooral voor in de tractus digestivus inclusief pancreas en longen. Soms wordt een NET per toeval ontdekt, bijvoorbeeld in de blindedarm als deze wordt verwijderd wegens een appendicitis”, zegt Margot Tesselaar.
De behandeling van gevorderde NET vindt plaats op geleide van de kenmerken, waaronder de primaire tumorlocatie, pathologische differentiatie en graad, aanwezigheid van symptomen gerelateerd aan hormoonsecretie of de uitgebreidheid van de ziekte en expressie van de somatostatinereceptor. Afhankelijk van deze factoren zijn behandelopties voor patiënten met een extrapancreatische NET (epNET) somatostatine-analogen, peptidereceptor-radionuclidentherapie (PRRT) in de vorm van lutetium-177, of everolimus. Voor patiënten met een pancreas-NET (pNET) kan ook sunitinib en chemotherapie worden overwogen. Bij de meeste patiënten treedt ondanks deze behandelingen uiteindelijk progressie van hun ziekte op.1
CABINET-onderzoek
Angiogenese speelt een belangrijke rol in de pathogenese van NET. Middelen gericht tegen angiogenese grijpen aan op de vascular endothelial growth factor (VEGF) en kunnen zo dienen als mogelijke behandeling bij NET. Cabozantinib is een tyrosinekinaseremmer (TKI), waarvan in fase 2-onderzoek al een effect bij patiënten met gevorderde epNET of pNET werd aangetoond.2 Dit was aanleiding voor een fase 3-onderzoek dat werd uitgevoerd in de Verenigde Staten door Chan en collega’s, de CABINET-trial.1
“Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NET kregen na randomisatie 60 mg cabozantinib per dag of placebo, in de verhouding 2:1. Ze mochten meedoen aan de studie als ze progressie of intolerantie vertoonden na behandeling met minimaal één eerdere lijn: PRRT en/of doelgerichte therapie, primair everolimus. De auteurs maakten daarbij onderscheid tussen patiënten met epNET of pNET. Dit onderscheid is gebaseerd op eerdere studies waarbij behandelingen juist wel goed werkten bij pNET, maar niet bij epNET, bijvoorbeeld sunitinib. Omdat gedurende de loop van de CABINET-studie – die in 2018 begon – de FDA in 2021 PRRT (lutetium-177-dotataat) goedkeurde voor patiënten met gastro-intestinale NET en pNET, mocht ook deze behandeloptie zijn gebruikt voorafgaand aan de inzet van cabozantinib. Het zou namelijk niet ethisch zijn om deze therapie bij patiënten te onthouden.”
Cross-over
De studie werd voortijdig beëindigd, omdat bij een interimanalyse in augustus 2023 het verschil in progressievrije overleving (PFS) – de primaire uitkomstmaat – tussen de cabozantinib- en de placebogroep dermate groot geworden was dat het ethisch niet meer aanvaardbaar was om de studie voort te zetten, zegt Tesselaar. “Dat is op zich natuurlijk een heel mooi resultaat, maar het nadeel is dat je geen data meer kunt genereren om het verschil in effect van cabozantinib en placebo op de algehele overleving vast te stellen. Na opheffen van de blindering kon cross-over plaatsvinden: patiënten die met placebo waren gestart, konden overstappen naar cabozantinib. Uiteindelijk werden 203 patiënten met epNET geïncludeerd en 95 patiënten met pNET. Mediaan hadden de patiënten twee eerdere behandellijnen gehad voordat ze cabozantinib of placebo kregen.”
Effectiviteit en ongunstige effecten
Wat betreft de effectiviteit liet de CABINET-studie gunstige effecten zien van cabozantinib in vergelijking met placebo. Bij patiënten met epNET was de mediane PFS met cabozantinib 8,4 maanden vergeleken met 3,9 maanden in de groep die placebo kreeg. Bij patiënten met pNET waren deze getallen respectievelijk 13,8 maanden en 4,4 maanden. Bevestigde objectieve responspercentages met cabozantinib waren 5% en 19% bij patiënten met respectievelijk epNET en pNET, vergeleken met 0% in de placebogroepen.
Ongunstige bijwerkingen, graad 3 of hoger, werden waargenomen bij ongeveer twee derde van de patiënten die waren behandeld met cabozantinib vergeleken met ongeveer een kwart van de patiënten die een placebo kregen. Vaak voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger die aan de behandeling konden worden gerelateerd, waren hypertensie, vermoeidheid, diarree en trombo-embolische voorvallen.1
Nieuwe lijn
Tesselaar is tevreden over de resultaten van de CABINET-trial. “De effecten van cabozantinib op de PFS zijn mooi. We krijgen er hierdoor mogelijk een nieuwe lijn bij in de behandeling van patiënten met een NET. Maar dit heeft een prijs, want de toxiciteit is niet gering. Bij twee derde van de patiënten moest de aanvankelijke cabozantinibdosering van 60 mg worden verlaagd naar 40 of 20 mg. Overigens had dit geen invloed op de effectiviteit. Een derde van de patiënten stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen.”
Eind maart 2025 is cabozantinib door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar met eerder behandelde, niet-operabele, lokaal gevorderde of gemetastaseerde, goed gedifferentieerde pNET en goed gedifferentieerde epNET.
“In Europa is het nog niet zover, maar de goedkeuringsaanvraag ligt momenteel bij het EMA”, zegt Tesselaar. “Op grond van de al eerder gepresenteerde data van de CABINET-studie gebruiken we cabozantinib in het Antoni van Leeuwenhoek al bij patiënten die progressie vertonen na behandeling met alle eerdere lijnen, zoals everolimus, sunitinib, somatostatine-analoga en PRRT. Dit doen we via een compassionate use-programma. We hebben goede hoop dat cabozantinib EMA-goedkeuring krijgt. Dan zal de NVMO-commissie BOM zich er nog over moeten buigen.”
Plaats in de behandeling
Welke plek cabozantinib uiteindelijk in de behandeling zal kunnen krijgen, is op dit moment nog niet volledig uitgekristalliseerd, geeft Tesselaar aan. “Waarschijnlijk wordt dit de derde of de vierde lijn, na progressie op middelen als everolimus, somatostatine-analogen, PRRT en sunitinib. De vraag is dan of de resultaten nog zo goed zijn als de trial waarin cabozantinib werd gebruikt na een mediaan van twee eerdere lijnen. Cabozantinib is evenals sunitinib een TKI, maar er is geen kruisresistentie tussen die middelen te verwachten, dus na een eerdere behandeling met sunitinib en progressie daarop, zou cabozantinib nog een geschikte behandeloptie zijn.
Verder is nog niet duidelijk welke positie PRRT in de behandeling van pNET en epNET precies kan krijgen en hoe die behandeling zich verhoudt met de andere middelen. Zo is uit de COMPETE-studie gebleken dat bij PRRT – lutetium-177-edotreotide – de PFS van patiënten met progressieve pNET van graad 1 of 2 significant langer was in vergelijking met everolimus, 23,9 versus 14,1 maanden, en ook het bijwerkingenprofiel van PRRT leek gunstiger dan van everolimus.3
De kans bestaat dat PRRT een prominentere plek krijgt bij de behandeling van NET en mogelijk na progressie op PRRT opnieuw gegeven kan worden in een ander schema. Kortom, er is nog genoeg te onderzoeken. In ieder geval is het gunstig dat er naar verwachting voor patiënten met een pNET of epNET een nieuwe behandellijn bij komt in de vorm van cabozantinib. Kanttekeningen hierbij zijn het gebrek aan data over de algehele overleving en de niet geringe toxiciteit. Nu is het wachten op de beslissing van de EMA.”
Referenties
1. Chan JA, et al. N Engl J Med 2025;392:653-65.
2. Chan JA, et al. J Clin Oncol 2017;35 (suppl 4S); abstract 228.
3. Seymour C. OncLive. Te raadplegen via www.onclive.com/view/177lu-edotreotide-improves-pfs-in-grade-1-2-gep-nets-in-phase-3-compete-trial
Drs. Marc de Leeuw, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 3
DEEL DIT ARTIKEL:
