Recentelijk werden in The New England Journal of Medicine de resultaten gepubliceerd van de fase 3-ESOPEC-studie. Daaruit bleek dat bij patiënten met een resectabel adenocarcinoom van de oesofagus perioperatieve chemotherapie met FLOT vergeleken met neoadjuvante chemoradiotherapie geassocieerd was met een significant betere algehele overleving. Internist-oncoloog dr. Marije Slingerland (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) en chirurg dr. Johanna van Sandick (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam) houden de resultaten tegen het licht en bespreken wat deze kunnen betekenen voor de dagelijkse praktijk in Nederland.
Oesofaguscarcinoom is een van de tumortypen met een snel toenemende incidentie en bovendien een van de meest dodelijke tumoren. Misschien is er daarom veel aandacht voor de behandeling van deze tumoren, met name bij lokaal gevorderde carcinomen.
Marije Slingerland: “Operabele patiënten met een lokaal gevorderd adenocarcinoom van de oesofagus zonder metastasen op afstand worden in Nederland standaard behandeld met neoadjuvante chemoradiatie (nCRT) gevolgd door een resectie.1 Wanneer deze patiënten niet geopereerd kunnen worden, komen ze in aanmerking voor definitieve chemoradiotherapie.”
Johanna van Sandick vult aan: “Rond de behandeling van operabele patiënten met een oesofaguscarcinoom zijn er twee belangrijke ontwikkelingen. Ten eerste is dit de optie om patiënten te behandelen met perioperatieve chemotherapie en ten tweede de ontwikkeling om patiënten die na chemoradiatie voor chirurgie in aanmerking komen, de operatie te onthouden, omdat er geen vitale tumorcellen meer aangetoond kunnen worden.”
De afgelopen jaren werden beide opties in klinische studies onderzocht, perioperatieve chemotherapie in de ESOPEC-studie en active surveillance in plaats van standaard chirurgie in de SANO-studie. Van de ESOPEC-studie werden recentelijk de primaire resultaten gepubliceerd. De verwachting is dat binnenkort ook van de SANO-studie de primaire resultaten zullen worden gepubliceerd.
ESOPEC-studie
In de gerandomiseerde, ongeblindeerde fase 3-ESOPEC-studie werd bij operabele patiënten met een resectabel, lokaal gevorderd adenocarcinoom van de oesofagus de uitkomst onderzocht van perioperatieve chemotherapie plus chirurgie versus nCRT plus chirurgie. Hierbij bestond de perioperatieve chemotherapie uit FLOT (5-fluoro-uracil, folinezuur, oxaliplatine en docetaxel) en de nCRT uit radiotherapie met een dosis van 41,4 Gy in combinatie met carboplatine en paclitaxel, overeenkomend met de nCRT die werd gegeven in de baanbrekende CROSS-studie.2
Patiënten kwamen voor deze behandelingen in aanmerking als ze een TNM-classificatie hadden van cT1cN+cM0, cT2-4acN+cM0 of cT2-4acN0cM0. De studie werd uitgevoerd in 25 Duitse centra. De primaire uitkomstmaat was de algehele overleving (OS).
Betere OS
Tussen februari 2016 en april 2020 werden 221 patiënten toegewezen aan de FLOT-arm en 217 patiënten aan de nCRT-arm.3 Na een mediane follow-up van 55 maanden was de mediane OS 66 maanden in de FLOT-arm vergeleken met 37 maanden in de nCRT-arm (HR 0,70; 95% BI 0,53-0,92; p=0,01). Een subgroepanalyse liet zien dat het OS-voordeel van FLOT in de meeste subgroepen aanwezig was. Van Sandick: “Hierbij valt op dat vooral patiënten met een T3- of T4-tumor en/of tumorpositieve klieren voordeel hadden bij FLOT.”
De progressievrije overleving na drie jaar was 51,6% in de FLOT-arm vergeleken met 35,0% in de nCRT-arm (HR 0,66; 95% BI 0,51-0,85). De pathologisch complete respons was 16,7% in de FLOT-arm versus 10,1% in de nCRT-arm. “Dit laatstgenoemde percentage is lager dan we in Nederland gewend zijn en ook veel lager dan de 23% die we in de CROSS-studie zagen bij patiënten met een adenocarcinoom.2 Als je echter het percentage patiënten met 0 tot 10% residuale tumorcellen zou meetellen, is het percentage patiënten met een bijna complete respons groter in de nCRT-arm dan in de FLOT-arm, respectievelijk 53,1% versus 43,9%”, aldus Van Sandick.
Ernstige bijwerkingen kwamen voor bij 47,3% van de patiënten in de FLOT-arm vergeleken met 41,8% van de patiënten in de nCRT-arm. Bijwerkingen van graad 3 of hoger werden geconstateerd bij respectievelijk 58,0 en 50,0% van de patiënten. In de FLOT-arm waren de meest voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger neutropenie (19,8%), diarree (6,8%) en leukopenie (6,3%), en in de nCRT-arm leukopenie (9,7%), pneumonie (9,2%) en pleurale effusie (3,1%). Van Sandick: “De veiligheid van de chirurgie was in beide studiearmen gelijk.”
Interpretatie
Volgens Van Sandick laten de resultaten van de ESOPEC-studie zien dat FLOT voor deze patiëntenpopulatie een heel goede behandeling is. “Dit zijn resultaten waar we niet omheen kunnen en die aansluiten bij de gedachtegang dat alleen locoregionale behandeling met chemoradiatie niet voor alle patiënten voldoende is. Daarnaast komt de mediane OS in de nCRT-arm van de ESOPEC-studie vrij goed overeen met de mediane OS bij patiënten met adenocarcinoom die in de oorspronkelijke CROSS-studie met het CROSS-protocol werden behandeld: respectievelijk 37 versus 43 maanden.
Toch zitten er een aantal haken en ogen aan de ESOPEC-studie. Zo werden er in de studie geen PET-scans gedaan, terwijl de meeste centra in Nederland voorafgaand aan de chemoradiatie en de operatie wél een PET-scan maken en daarmee metastasen op afstand beter kunnen worden gedetecteerd. Daarnaast werd in de ESOPEC-studie een aanzienlijk hoger percentage patiënten met N+ ziekte geïncludeerd dan in de CROSS-studie, respectievelijk ongeveer 80% versus 65%.”
Slingerland haakt daarop in: “Hierdoor verwacht je dat er in de ESOPEC-studie meer patiënten baat hebben van systemische therapie. In dit kader is het ook jammer dat in de publicatie van de ESOPEC-studie niet werd vermeld tot welke N-subgroep de patiënten behoorden. Verder valt op dat in de ESOPEC-studie de toxiciteit van FLOT en nCRT redelijk vergelijkbaar is, terwijl we in Nederland de ervaring hebben dat FLOT geassocieerd is met beduidend meer bijwerkingen dan nCRT. Ook valt op dat het percentage patiënten dat de volledige neoadjuvante chemotherapie in de nCRT-arm krijgt 68% is, wat veel lager is dan we in Nederland gewend zijn. Zo was dit 93% in de CROSS-studie en ruim 85% in real life.4
Mogelijk kan deze ongelijkheid verklaard worden door verschillen tussen de dagelijkse praktijk in Nederland en Duitsland. We hebben in Nederland veel ervaring met de CROSS-behandeling en we zijn voor het geven van neoadjuvante chemotherapie wellicht iets minder strikt met bijvoorbeeld het minimale aantal trombocyten en leukocyten in het bloed.
Concluderend laat de ESOPEC-studie een duidelijk voordeel van FLOT zien. Het zal zich moeten uitkristalliseren voor welke operabele patiënten met een adenocarcinoom van de oesofagus FLOT daadwerkelijk de beste optie is. Daarom zullen we de resultaten van de ESOPEC-studie – in combinatie met de nog te publiceren resultaten van de SANO-studie – uitvoerig bespreken in de Dutch Upper GI Cancer Group. In dit kader zal ook de TNT-OES-2-studie, naar FLOT in combinatie met nCRT,* op de voet worden gevolgd.”
Referenties
1. Richtlijn Oesofaguscarcinoom. Te raadplegen via richtlijnendatabase.nl/richtlijn/oesofaguscarcinoom/startpagina_-_oesofaguscarcinoom.html
2. Van Hagen P, et al. N Engl J Med 2012;366:2074-84.
3. Hoeppner J, et al. N Engl J Med 2025;392:323-35.
4. Van Laarhoven H, et al. EClinicalMedicine 2025;80:103067.
*Zie het interview met internist-oncoloog dr. Bianca Mostert (Erasmus MC, Rotterdam) in Oncologie Up-to-date van februari 2025.
Dr. Robbert van der Voort, medical writer
Oncologie Up-to-date 2025 vol 16 nummer 2
DEEL DIT ARTIKEL:
