Behandeling op maat van baarmoederkanker met hoog risico op recidief

08-10-2018 Tjalling Bosse

Onlangs ontvingen de gynaecopatholoog dr. Tjalling Bosse (Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden) en zijn team van KWF Kankerbestrijding 785.000 euro om de succesvolle onderzoekslijn naar verfijnde diagnostiek voor baarmoederkanker te continueren. Het betreft translationeel onderzoek in het kader van de gerandomiseerde PORTEC-3-trial, die in internationaal verband werd uitgevoerd en waarvoor het TransPORTEC-consortium is opgericht. “De focus in dit project ligt op de groep endometriumcarcinoompatiënten met het hoogste risico op een recidief. We zullen in samenwerking met de TransPORTEC-groep de moleculaire eigenschappen van series hoog-risico-endometriumcarcinomen in kaart brengen en onderzoeken hoe deze kunnen bijdragen aan de keuze van adjuvante behandeling.” Ter ondersteuning van de toekomstige praktijk zal een Endometrial Cancer Risk Calculator-app worden ontwikkeld.

In Nederland is endometriumcarcinoom met ongeveer 2.000 nieuwe patiënten per jaar de meest prevalente gynaecologische kanker. 15-20% heeft een agressieve variant of een hoog ziektestadium en krijgt na chirurgie aanvullende uitwendige bestraling (external beam radiotherapy; EBRT),al of niet in combinatie met chemotherapie, om zo de recidiefkans te minimaliseren. Vaak betreft het vrouwen op leeftijd met comorbiditeiten, en het ziektevrije vijfjaarsoverlevingspercentage van deze groep is 60-70%. De bijwerkingen van met name de chemotherapie zijn aanzienlijk. Het is dus belangrijk deze behandeling te beperken tot vrouwen die hiervan voldoende baat zullen hebben.
Al sinds de jaren 90 van de vorige eeuw lopen de door radiotherapeut-oncoloog prof. dr. Carien Creutzberg gecoördineerde PORTEC-trials (Post Operatieve Radio Therapie Endometrium Carcinoom) en sinds 2013 geeft Tjalling Bosse leiding aan het translationele onderzoek met het weefselmateriaal uit deze studies. Hiervoor kreeg hij in 2016 van KWF Kankerbestrijding al een subsidie op persoonlijke titel, en onlangs ontving zijn team opnieuw een forse financiële bijdrage. “Blijkbaar wil KWF Kankerbestrijding deze onderzoekslijn langdurig blijven ondersteunen, zodat in de diagnostiek en behandeling van endometriumcarcinoom serieuze vorderingen worden gemaakt. In dit nieuwe project, een samenwerking met Creutzberg en haar collega dr. Remi Nout van de afdeling Radiotherapie, en met patholoog prof. dr. Vincent Smit, gaan we onze pijlen richten op tumoren van patiënten met een hoog recidiefrisico.”

Vier subgroepen
Dat bij patiënten met endometriumcarcinoom als eerste de uterus moet worden verwijderd is internationaal nooit een discussiepunt geweest. Wel de vraag of bij ongunstige tumorkarakteristieken naast radiotherapie ook aanvullende chemotherapie moet worden gegeven. “De internationale, gerandomiseerde PORTEC-3-studie richtte zich op deze vraag en de eerste uitkomsten zijn recentelijk gepubliceerd in Lancet Oncology,” vertelt Bosse.1 “Het blijkt dat er maar  een kleine groep van deze patiënten meerwaarde heeft van aanvullende chemotherapie, maar het selecteren van deze echte hoog-risicopatiënten blijft met de huidige diagnostiek een probleem. Het betreft namelijk moleculair-biologisch gezien een zeer heterogene groep, met ook nog eens verschillende tumorstadia en histologische subtypen. Ondanks deze heterogeniteit krijgt deze groep patiënten dezelfde aanvullende behandeling.”
Nu is in de voorafgaande studies een belangrijke aanzet gegeven om endometriumcarcinomen moleculair te classificeren. In 2013 is door het Cancer Genome Atlas-project een basis gelegd door het endometriumcarcinoom in te delen in vier moleculaire subklassen. Bosse en zijn groep hebben laten zien dat deze vier groepen met relatief eenvoudige pathologietests goed te reproduceren zijn. “Het gaat dan onder andere om het testen van de status van de mismatch-repaireiwitten, p53, DNA-polymerase-epsilon en bèta-catenine. Toevoeging van deze bepalingen verbeterde de diagnostische reproduceerbaarheid en resulteerde in een significante verbetering van de risicoschatting bij patiënten met een intermediair recidiefrisico afkomstig uit de PORTEC-1- en -2-studie.2 “Dit biedt kansen om over- en onderhandeling bij deze groep patiënten tegen te gaan. De vraag of deze aanpak ook werkt bij tumoren met hogere stadia en bij agressieve varianten is echter nog niet beantwoord.”

Behandeling op maat
In de PORTEC-1- en -2 studie werd aangetoond dat bij patiënten met vroeg-stadium endometriumcarcinoom adjuvante radiotherapie moet worden beperkt tot patiënten met riscofactoren (gebaseerd op leeftijd, tumortype, graad, mate van myometriuminvasie, cervicale betrokkenheid en invasie van vaatstructuren) en dat vaginale brachytherapie zeer effectief is in het voorkomen van recidief, met minder bijwerkingen en betere kwaliteit van leven dan EBRT.
Uit translationeel onderzoek op basis van het tumormateriaal van de PORTEC-1- en -2-studie bleek retrospectief dat integratie van moleculaire eigenschappen de risicoschatting voor het krijgen van een recidief significant verbetert. Bosse: “Deze bevindingen zijn inmiddels ook door andere onderzoeksgroepen op ongeselecteerde cohorten gevalideerd en dit heeft de basis gevormd voor de PORTEC-4a-studie die nu in Nederland loopt.”3,4,5
In de PORTEC-4a-studie wordt bij endometriumcarcinoompatiënten met een intermediair recidiefrisico de standaard vaginale brachytherapie vergeleken met een adjuvante behandeling op basis van een geïntegreerd moleculair profiel. “Hopelijk kan een deel van de patiënten de toxiciteit van adjuvante chemotherapie bespaard blijven en kunnen we patiënten die een intensievere behandeling echt nodig hebben beter identificeren. PORTEC-4a is wereldwijd uniek, omdat voor het eerst moleculaire tests worden toegepast in de keuze voor adjuvante behandeling. Verschillende landen hebben zich al gemeld omdat ze graag willen meedoen.“

Smartphone-app
Om de vertaling naar de dagelijkse klinische praktijk verder te ondersteunen heeft de onderzoeksgroep zich als uitdaging gesteld een Endometrial CancerRisk Calculator-app te ontwikkelen; dit deel van het project zal geleid worden door Remi Nout. Bosse: “Het probleem van de steeds maar toenemende verfijning van de risico-inschatting is dat het voor zowel patiënten als behandelaars steeds moeilijker wordt om het gewicht van de diverse, en vaak nieuwe, variabelen goed in te schatten. Wij zullen daarom werken aan de ontwikkeling van een app die patiënten en behandelaars moet gaan ondersteunen bij het bepalen van het recidiefrisico van een individuele patiënt en de daarbij behorende aanbeveling voor aanvullende behandeling. Het aanpassen van richtlijnen is over het algemeen een buitengewoon traag proces, maar zo’n app stelt ons ook in staat om toekomstige relevante variabelen op een eenvoudige manier te integreren. Patiëntenorganisatie Stichting Olijf is een belangrijke adviseur en zal in een vroeg stadium bij het project betrokken worden.”

Referenties
1. De Boer SM, et al. Lancet Oncol 2018;19:295-309.
2. Stelloo E, et al. Clin Cancer Res 2016;22:4215-24.
3. Kommoss S, et al. Ann Oncol 2018;29:1180-8.
4. Creutzberg CL, et al. Ann Oncol 2018;29:1081-2.
5. Wortman BG, et al. Gynecol Oncol 2018 Aug 2 [Epub ahead of print].

TransPORTEC-consortium
De afgelopen vijf jaar werd volgens Tjalling Bosse veel energie gestoken in het centraliseren van tumorweefselbevattende paraffineblokjes uit de vanuit Leiden gecoördineerde, internationale PORTEC-3-studie. “Met landen als Groot-Brittannië, Frankrijk, Australië en Canada zijn we verenigd in het TransPORTEC-consortium, dat halfjaarlijks bijeenkomt. Samen hebben wij het materiaal van 450 van de 668 PORTEC-3-patiënten kunnen verzamelen - uiteraard met informed consent - en dat materiaal vormt de basis van het door KWF Kankerbestrijding gehonoreerde project. Dergelijk goed gedocumenteerd tumormateriaal met langdurige follow-up is buitengewoon waardevol.”

Dr. Jan Hein van Dierendonck, wetenschapsjournalist

Oncologie Up-to-date 2018 vol 9 nummer 5




Oncologie.nu is de website van Oncologie Up-to-date en Immunoncologie.nl, twee medisch wetenschappelijk nieuwsbladen. Op de site vindt u de artikelen uit deze beide bladen, berichten van de grote oncologische congressen, video-interviews, podcasts, links naar diverse richtlijnen, geaccrediteerde e-learnings en een overzicht van komende congressen en symposia.

Agenda

18 jun - 19 jun 2019 De Ruwenberg, Sint-Michielsgestel

17e Bossche Mamma Congres

18 jun - 22 jun 2019 Lugano, Zwitserland

15- ICML