ASH20 - Veelbelovende resultaten met bispecifieke antilichamen bij refractair/recidiverend B-NHL

05-01-2021 Bloed, hematologie

Een deel van de patiënten met B-cel non-hodgkinlymfoom (B-NHL) is of wordt ongevoelig voor, of recidiveert na anti-CD20-therapie. Twee bispecifieke antilichamen, odronextamab en epcoritamab, elk gericht tegen zowel CD3 op het oppervlak van T-cellen als tegen CD20 op B-cellen, bieden hoop voor patiënten met CD20-positief refractair/recidiverend (R/R) B-NHL. Deze antilichamen induceerden duurzame tumorresponsen bij een hoog percentage sterk voorbehandelde patiënten en hebben een beperkt bijwerkingenprofiel, zo bleek uit twee presentaties tijdens de virtuele 62e ASH Annual Meeting.1,2

Het wetenschappelijke concept achter CD3 x CD20 bispecifieke antilichamen is dat deze zich tegelijkertijd via CD3 aan T-cellen en via CD20 aan B-cellen, inclusief maligne B-cellen, binden en zodoende T-celgemedieerde cytotoxiciteit induceren onafhankelijk van T-celreceptorherkenning. De beide  fase 1-studies bevinden zich in de expansiefase, waardoor nu data over grotere aantallen patiënten beschikbaar zijn dan bij eerdere presentaties van dezelfde studies.

Odronextamab
In de dosisescalatiefase werden wekelijkse doseringen van odronextamab, oplopend tot 320 mg, toegediend.1 Tijdens deze fase werd geen dosisbeperkende toxiciteit gerapporteerd. Omdat modulatie van de T-celfunctie gepaard kan gaan met cytokinereleasesyndroom (CRS) wordt een step-upschema toegepast, waarbij de dosering odronextamab in de eerste twee weken van de behandeling in twee delen wordt gegeven en geleidelijk opgehoogd tot de geplande dosering, die vervolgens eenmaal per week wordt gegeven. Daarnaast wordt dexamethason als premedicatie toegediend ter vermindering van de kans op ernstig CRS.
Tot nu toe zijn 136 patiënten (78 met diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), 38 met folliculair lymfoom (FL), 20 met andere typen B-NHL) met odronextamab behandeld. Deze patiënten waren veelal sterk voorbehandeld (mediaan drie lijnen). Vijfendertig patiënten hadden een behandeling met CAR-T-cellen gehad en 91 patiënten (66,9%) waren refractair voor zowel een alkylerend middel als anti-CD20-therapie.
De meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren pyrexie, CRS en rillingen. CRS van graad 1-4 trad op bij 61% van de patiënten;  graad 3 kwam voor bij één patiënt met FL (2,6%) en vier patiënten met DLBCL (5,1%), en graad 4 bij één patiënt met een ander type B-NHL. CRS werd meestal alleen gezien tijdens de eerste twee weken van de step-up en was meestal van korte duur, enkele dagen. Neurologische bijwerkingen van graad 3 werden gemeld bij vijf patiënten en werden in drie gevallen beoordeeld als zijnde behandelingsgerelateerd. Geen enkele patiënt brak de behandeling af wegens CRS of neurotoxiciteit. In totaal brak 6,6% van de patiënten de behandeling af wegens toxiciteit.

Hoge responspercentages bij FL en DLBCL
Opmerkelijk hoge objectieve responspercentages (ORR) werden gerapporteerd voor patiënten met R/R FL die 5-320 mg odronextamab kregen: de ORR was 90%, met 70% complete respons (CR). De mediane responsduur bij de patiënten met een CR was nog niet bereikt, wat wijst op duurzame responsen. 81% van de CR’s bleef minstens drie maanden in stand.
Patiënten met DLBCL die vooraf geen CAR-T-celtherapie hadden gehad (n=11) en 80-320 mg odronextamab kregen, respondeerden goed op odronextamab: de ORR was 55%  (55% CR). 83% van de CR’s werd als duurzaam aangemerkt (drie maanden of langer). Patiënten die al wel CAR-T-celtherapie hadden gehad (n=24), respondeerden in mindere mate, met een ORR van 33% (21% CR) bij doseringen ≥80 mg. Alle CR’s in deze subgroep liepen nog door op het moment van de laatste responsevaluatie.

Ander profiel epcoritamab
In tegenstelling tot odronextamab en andere bispecifieke antilichamen die in ontwikkeling zijn en intraveneus worden toegediend, wordt epcoritamab subcutaan toegediend in een klein volume (1 ml). De subcutane toediening van epcoritamab gaat gepaard met een langzamere toename en een lagere piekplasmaconcentratie van cytokines dan met intraveneuze toediening en met een langere plasmahalfwaardetijd van het antilichaam zelf. Dit vertaalt zich in een gunstig veiligheidsprofiel, zoals bleek uit de update van de fase 1-studie waarin epcoritamab eenmaal per 28 dagen wordt toegediend.2 In de reeds voltooide dosisescalatiefase werd geen dosisbeperkende toxiciteit gerapporteerd en werd een dosis van 48 mg gedefinieerd als de aanbevolen fase 2-dosis. In totaal zijn tot nu toe 68 sterk voorbehandelde (mediaan drie lijnen) patiënten geïncludeerd, waaronder 46 met DLBCL en twaalf met FL. Het Erasmus MC in Rotterdam is een van de deelnemende centra. Alle patiënten waren refractair voor de voorafgaande behandellijn en voor anti-CD20-therapie. Na een mediane follow-up van tien maanden was 25% van de patiënten nog onder behandeling met epcoritamab en was de behandeling van geen enkele patiënt gestopt wegens gerelateerde bijwerkingen.

Geen ernstige CRS
Evenals bij odronextamab waren pyrexie en CRS de frequentste bijwerkingen. CRS (59%) was hier echter in alle gevallen mild of matig (graad 1-2). Het trad meestal alleen en kortdurend op tijdens de eerste kuur. Ook in deze studie wordt CRS-profylaxe met corticosteroïden toegepast. Neurologische symptomen traden beperkt en kortdurend op.
De klinische activiteit van epcoritamab vertoont duidelijke gelijkenis met die van odronextamab. Beide antilichamen laten hoge responspercentages zien bij DLBCL en FL, inclusief een aanzienlijk percentage CR. Van de elf patiënten met DLBCL die epcoritamab kregen in een dosering van minimaal 48 mg, hadden er tien (91%) een tumorrespons, waaronder zes (55%) een CR. Vier van de tien patiënten met een partiële respons (PR) of CR hadden eerder een behandeling met CAR-T-cellen gehad. Van de vijf patiënten met FL die met 12 mg of meer behandeld werden, hadden er vier een tumorrespons en drie een CR. Opmerkelijk was dat twee van de vier patiënten met MCL respondeerden op epcoritamab, één met een PR en één met een CR. Diverse patiënten met een CR zijn inmiddels al twaalf maanden in remissie.

Fase 2 gestart
Inmiddels zijn op basis van de nu gerapporteerde positieve data fase 2-studies met beide middelen gestart bij verschillende typen B-NHL. Omdat epcoritamab bindt aan een ander CD20-epitoop op B-cellen dan rituximab en obinutuzumab, wordt epcoritamab gezien als mogelijk onderdeel van combinatietherapieën waar ook rituximab deel van uitmaakt. Deze optie wordt in de lopende fase 2-studies geëvalueerd.

Referenties
1. Bannerji R, et al. ASH 2020; abstr 400.
2. Hutchings M, et al. ASH 2020; abstr 402.

Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist

Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1

Commentaar dr. Martine Chamuleau, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Voor patiënten met een non-hodgkinlymfoom zijn vier bispecifieke antilichamen in ontwikkeling, zowel in de recidiefsetting als in de eerste lijn. Deze zijn allemaal gericht tegen CD20 op lymfoomcellen en CD3 op T-cellen. Eén studie toonde de resultaten met odronextamab bij 136 patiënten met folliculair lymfoom of diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), waarvan 25% al eerder behandeld was met CAR-T-celtherapie.1 Bij patiënten met folliculair lymfoom was het objectieve responspercentage (ORR) 90%, met 70% complete remissie. Bij patiënten met DLBCL die geen eerdere CAR-T-celtherapie kregen was de ORR 55%, bij degenen die dit wel hadden gehad zag je met odronextamab alsnog een ORR van 33% en 21% complete remissie. Dat zijn heel mooie resultaten voor deze groep patiënten.
Een ander bispecifiek antilichaam, epcoritamab, heeft als voordeel dat het subcutaan kan worden toegediend. De resultaten werden gepresenteerd van een fase 1-studie, waarin ook Nederlandse patiënten zijn geïncludeerd.2 Ook in deze studie was de ORR hoog: 80% bij patiënten met folliculair lymfoom, en meer dan 90% bij patiënten met DLBCL. Bij een aantal patiënten werden complete metabole remissies gezien die al meer dan twaalf maanden duren. Het fase 2-deel van de studie gaat nu van start. De toxiciteit was mild; cytokinereleasesyndroom en neurologische toxiciteit werden nauwelijks gezien, en waren maximaal graad 2. Dit middel ziet er veelbelovend uit, en wordt ook al in combinatietherapieën ingezet.
Een interessante studie met CAR-T-celtherapie was ZUMA-12, bij patiënten met hoog-risico DLBCL (double-hit of triple-hit, of IPI-score 3-5).3 In deze studie kregen de patiënten na twee cycli R-CHOP een PET-scan. Degenen met een positieve PET-scan konden direct door naar CAR-T-celtherapie met axicabtagene ciloleucel. Dit is de eerste studie waarbij in de eerste lijn direct doorgepakt wordt naar CAR-T-celtherapie. De eerste resultaten van 32 patiënten laten een ORR van 85% zien, met 74% complete remissie. Een kanttekening is dat de waarde van het hebben van een positieve PET-scan na twee cycli nog niet heel duidelijk is. We weten dat de sensitiviteit en specificiteit van een interim-PET-scan bij DLBCL niet zo hoog is als bijvoorbeeld bij het hodgkinlymfoom. Bij DLBCL zie je regelmatig patiënten met een positieve PET-scan die uiteindelijk toch converteren naar een complete remissie. Bovendien weten we dat juist double-hit- en triple-hit-patiënten bij de interim-PET-scan negatief kunnen zijn en aan het eind toch weer positief worden. Die groep zou je missen in deze studie. Het is dus moeilijk om de waarde van deze data in te schatten, maar het concept is heel interessant.
Een andere interessante ontwikkeling was een studie waarbij in liquor werd gekeken naar de aanwezigheid van celvrij DNA (cfDNA).4 Eerst analyseerden de onderzoekers de DNA-sequenties van lymfoombiopten, en vervolgens bepaalden ze of die aanwezig waren in liquor. Ze analyseerden negentien patiënten met de novo DLBCL, bij wie er geen aanwijzingen waren voor CZS-lokalisatie. Bij acht van hen konden ze in de liquor die specifieke sequenties aantonen. Twee van deze acht patiënten kregen een CZS-recidief, en niemand van degenen bij wie geen cfDNA in de liquor was gevonden. Dit zijn kleine getallen, maar het is voor het eerst dat dit in liquor is aangetoond en gecorreleerd met responsen. Dit soort analyses kunnen in de toekomst een rol gaan spelen in het bepalen van de subgroep van patiënten die baat zal hebben bij CZS-profylaxe, een onderwerp waar nu nog veel onzekerheid over is.

Referenties
1. Bannerji R, et al. ASH 2020; abstr 400.
2. Hutchings M, et al. ASH 2020; abstr 402.
3. Neelapu SS, et al. ASH 2020; abstr 405.
4. Olszewski AJ, et al. ASH 2020; abstr 530.

Podcast
In een podcast duidt dr. Martine Chamuleau naast bovenstaande studies ook de resultaten met de bispecifieke antilichamen glofitamab en mosunetuzumab, checkpointremmers en point-of-care CAR-T-celproductie. Daarnaast bespreekt ze een fase 3-studie en een studie naar de waarde van transplanteren bij T-cellymfoom. De podcast is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.


Agenda

31 jan - 02 feb 2022 online

ESMO Sarcoma and GIST Symposium

01 feb - 02 feb 2022 Van der Valk, Veenendaal

VSO Masterclass Mamma-oncologie

02 feb - 04 feb 2022 online

EAHAD 2022 Congress