ASH20 - Inotuzumab ozogamicine zeer actief in fase 2 bij pediatrische R/R ALL

05-01-2021 Bloed, hematologie

Behandeling met inotuzumab ozogamicine resulteerde in een objectief responspercentage van 81,5% bij zwaar voorbehandelde kinderen met CD22-positief, recidief of refractair (R/R) voorloper-B-cel acute lymfatische leukemie (B-ALL). Na een jaar was 46% van de kinderen nog in leven. Dr. Erica Brivio (Prinses Máxima Centrum, Utrecht) presenteerde deze resultaten van een fase 2-studie tijdens de virtuele 62e ASH Annual Meeting.1

Kinderen met R/R B-ALL hebben een slechte prognose. Inotuzumab ozogamicine (InO) is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat, waarbij een antilichaam gericht tegen CD22 is gekoppeld aan een cytostaticum (calicheamicine). Dit middel is goedgekeurd voor gebruik als monotherapie bij volwassenen met CD22-positieve R/R B-ALL. In een fase 1-studie, uitgevoerd in het kader van een pediatric investigation plan (PIP), vertoonde InO antileukemische activiteit bij uitgebreid voorbehandelde kinderen met R/R B-ALL.2 Daarbij werd de aanbevolen fase 2-dosering vastgesteld op 1,8 mg/m2 per kuur, die in drie wekelijkse fracties wordt toegediend.
In de Europese fase 2-studie ITCC-059 behandelden Brivio en collega’s 28 kinderen met R/R B-ALL. Alle kinderen hadden ≥5% blasten in het beenmerg en geen veno-occlusieve ziekte of sinusoïdaal obstructiesyndroom (SOS) in de voorgeschiedenis. De mediane leeftijd was 7,5 jaar, 57% van de patiënten had een tweede recidief of later en 21% had een eerste recidief na stamceltransplantatie. De primaire uitkomstmaat was het objectieve responspercentage (ORR), tot de secundaire uitkomstmaten behoorden veiligheid, minimale restziekte (MRD) en responsduur.

Opmerkelijke activiteit
“De ORR was 81,5%. Veertien patiënten bereikten complete remissie (CR), zeven bereikten CR met incompleet hematologisch herstel, één bereikte CR met incompleet herstel van trombocyten. Van deze patiënten was 82% MRD-negatief na de eerste kuur, met 95% MRD-negativiteit als beste respons”, vertelde Brivio. Veertien patiënten kregen een stamceltransplantatie en drie patiënten CAR-T-celtherapie als consolidatiebehandeling.
Als meest opvallende toxiciteit zagen de onderzoekers zes gevallen van SOS. Eén trad op tijdens behandeling met InO (3%; graad 3) en vijf na stamceltransplantatie (36%; graad 2-4). Neutropenie en trombocytopenie kwamen vaak voor (respectievelijk 88% en 63%, graad 3-4). Daarnaast waren verhoogde leverwaarden en SOS de meest voorkomende niet-hematologische bijwerkingen (graad 3-4). “Bij een mediane follow-up van 8,5 maanden was de twaalfmaands gebeurtenisvrije overleving 23% en de twaalfmaands algehele overleving 46%. De mediane responsduur was zeven maanden”, meldde Brivio.
“InO vertoonde opmerkelijke activiteit in zwaar voorbehandelde pediatrische patiënten. Momenteel loopt een fase 1-studie waarin InO wordt gecombineerd met chemotherapie bij kinderen met R/R ALL.”

Referenties
1. Brivio E, et al. ASH 2020; abstr 164.
2. Brivio E, et al. Blood 2020 Oct 16:blood.2020007848. Online ahead of print.

Dr. Astrid Danen, wetenschapsjournalist

Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1

Commentaar prof. dr. Michel Zwaan, kinderarts-oncoloog, Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht
Belangrijk en interessant was de studie met blinatumomab die Franco Locatelli presenteerde.1 Daarbij is binnen het IntReALL-hoog-risicoprotocol de derde consolidatiechemotherapiekuur gerandomiseerd tegen een kuur met blinatumomab; dat is de laatste kuur voor transplantatie bij kinderen met een hoog-risico, eerste recidief ALL. De studie is voortijdig afgebroken vanwege superioriteit in de blinatumomabarm. Dat is een tweesnijdend zwaard: aan de ene kant is de effectiviteit van blinatumomab duidelijk veel beter, aan de andere kant zijn er minder bijwerkingen en komen de kinderen in een betere conditie, waardoor de transplantatie daarna gunstiger verloopt. Het verschil in cumulatieve incidentie van recidieven na stamceltransplantatie was opvallend groot, wat zich ook vertaalt in een verschil in algehele en ziektevrije overleving. Tijdens de ASH Annual Meeting van 2019 presenteerde Pat Brown van de Children’s Oncology Group de resultaten van eenzelfde soort randomisatie, maar dan met twee kuren blinatumomab in plaats van consolidatiechemotherapie.2 Zij kwamen tot dezelfde bevindingen, ook bij hoog-risicopatiënten met een eerste recidief. Concluderend is er nu overtuigend bewijs van twee verschillende groepen dat consolidatie met blinatumomab evident beter is dan de intensieve chemotherapie die we tot nu toe gaven bij hoog-risico, eerste recidief ALL.
Een ander interessant middel voor ALL is inotuzumab ozogamicine, net als blinatumomab gericht tegen CD19, maar dit is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat. De tijdens de ASH Annual Meeting gepresenteerde fase 2-studie bevestigt de resultaten van de fase 1-studie, waarbij we ongeveer 80% complete remissies vonden bij kinderen met een tweede recidief of refractaire ALL.3,4 Dat is ongekend hoog voor deze groep kinderen. Vervolgstudies zijn gepland bij kinderen met een eerste recidief in de context van het IntReALL-protocol. Daarnaast hebben we inotuzumab ook ingebouwd in het huidige upfront ALL-Together-protocol, waarbij kinderen die een niet-optimale MRD-respons vertonen, gerandomiseerd een extra kuur inotuzumab in de consolidatie kunnen krijgen.
Inotuzumab en blinatumomab worden inmiddels ook toegepast bij volwassenen met ALL, met name bij ouderen. Deze middelen worden veel beter verdragen dan conventionele chemotherapie. Deze antilichamen gaan een belangrijke vlucht nemen in de behandeling van ALL.
Dat kinderen die eerder blinatumomab hebben gehad minder goed reageren op CAR-T-celtherapie is een interessante observatie.5 Het is nog niet duidelijk hoe dit komt: ligt dit aan blinatumomab zelf, of komt dit doordat deze kinderen bijvoorbeeld intrinsiek resistenter zijn en dus eerder in de behandeling al blinatumomab nodig hadden? Of er echt een causaal verband is, moet nog worden onderzocht. In een aantal studies wordt blinatumomab al in de eerste lijn ingezet, dus er komt straks een grote groep kinderen die blinatumomab gehad hebben waarvan we niet weten wat het effect van CAR-T-celtherapie zal zijn bij degenen die een recidief krijgen. Overigens wordt overwogen om ook CAR-T-celtherapie naar de eerste lijn te brengen, ter vervanging van stamceltransplantatie bij hoog-risico ALL. Dat wordt al onderzocht in de CASSIOPEIA-studie die nu open is in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie.6

Referenties
1. Locatelli F, et al. ASH 2020; abstr 268.
2. Brown PA, et al. Blood 2019;134 (Suppl_2): LBA-1.
3. Brivio E, et al. ASH 2020; abstr 164.
4. Brivio E, et al. Blood 2020 Oct 16:blood.2020007848. Online ahead of print.
5. Taraseviciute A, et al. ASH 2020; abstr 269.
6. CASSIOPEIA-studie. Te raadplegen via www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/search?query=eudract_number:2017-002116-14

Podcast
In een podcast duidt prof. dr. Michel Zwaan naast bovenstaande studies ook de resultaten met CAR-T-celtherapie bij B-ALL en T-ALL, magrolimab bij AML en T-ALL, FLT3-remmers bij AML en menin-remmers bij KMT2A-rearranged AML en ALL. Ook bespreekt hij een studie naar MRD-detectie bij zuigelingen met ALL. De podcast is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.


Agenda

02 dec - 04 dec 2021 Scottsdale, Verenigde Staten

2021 Multidisciplinary Thoracic Cancers Symposium

03 dec 2021 Boerderij Mereveld, Utrecht

DUOS Jaarsymposium 2021