ASH20 - CAR-T-celtherapie met axi-cel effectief bij hoog-risico B-cellymfoom

05-01-2021 Bloed, hematologie

Autologe anti-CD19 CAR-T-celtherapie met axicabtagene ciloleucel (axi-cel) is zeer effectief als eerstelijnsbehandeling van patiënten met hoog-risico B-cellymfoom (LBCL), zo blijkt uit interimresultaten van de ZUMA-12-fase 2-studie die prof. dr. Sattva Neelapu (Houston, Verenigde Staten) presenteerde tijdens de virtuele 62e ASH Annual Meeting.1 Een hoog percentage patiënten vertoont een objectieve tumorrespons met axi-cel. ZUMA-12 is de eerste studie met CAR-T-celtherapie als eerstelijnsbehandeling van hoog-risico LBCL. Deze fase 2-studie is een vervolg op de ZUMA-1-studie met axi-cel bij recidief of refractair LBCL na minimaal twee lijnen systemische behandeling, de setting waarin axi-cel in de Verenigde Staten en de Europese Unie geregistreerd is.2

ZUMA-12 wordt uitgevoerd bij patiënten met hoog-risico LBCL, gedefinieerd als hooggradig B-cellymfoom met MYC- en BCL2- en/of BCL6-translocaties of LBCL met een IPI-score ≥3 op enig moment in de voorgeschiedenis. Als voorbehandeling dienden patiënten twee kuren met een anti-CD20-antilichaam en een antracycline te hebben gehad. Een positieve interim-PET-scan met een Deauville-score van vier of vijf na deze twee lijnen behandeling was ook vereist voor deelname aan de studie. Na de leukaferese en eventuele overbruggingstherapie (geen chemotherapie) volgde conditioneringschemotherapie en een enkelvoudige infusie van 2 x 106 CAR-T-cellen/kg.

Hoge effectiviteit
De gerapporteerde interimresultaten hebben betrekking op 32 patiënten die conditionering en axi-cel hadden gehad. Van 27 patiënten was de antitumoractiviteit evalueerbaar op het moment van data cut-off. Na een mediane follow-up van 9,3 maanden bedroeg het objectieve responspercentage (ORR) 85%, met een complete respons (CR) bij 74%. De mediane tijd tot een tumorrespons was een maand. Bij de meeste patiënten (70%) was de tumorrespons nog intact bij de data cut-off. Vier patiënten (15%) hadden stabiele ziekte, geen enkele patiënt had progressieve ziekte.

Hanteerbare bijwerkingen
De meest voorkomende, behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of meer waren encefalopathie (16%), verhoogd ALAT (9%) en neutropenie (9%). Eén patiënt overleed tijdens de studie; dat was aan de gevolgen van COVID-19. Alle patiënten hadden cytokinereleasesyndroom (CRS) met pyrexie, rillingen en hypotensie als meest voorkomende symptomen. Bij slechts drie patiënten (9%) ontwikkelde CRS zich tot een graad 3-bijwerking; graad 4- of 5-CRS werd niet gezien. Ter bestrijding van CRS werden tocilizumab (53%) en steroïden (25%) ingezet. Het ontwikkelen van CRS duurde mediaan vier dagen, de mediane duur van CRS zelf bedroeg zes dagen en bij alle 32 patiënten verdween het weer in de eerste weken na de behandeling.
Neurologische bijwerkingen traden op bij 69% en waren van graad 3 of 4 bij respectievelijk 19% en 6% van de patiënten. De meest voorkomende verschijnselen waren encefalopathie (31%) en verwardheid (28%). Steroïden werden hiervoor ingezet bij 34%. De genoemde neurologische gebeurtenissen zetten in na mediaan negen dagen en duurden mediaan zes dagen. In twee gevallen waren nog neurologische verschijnselen (milde tremor en geheugenverlies) aanwezig bij data cut-off.

CAR-T-celexpansie
De expansie van T-cellen in ZUMA-12 was sterker dan in ZUMA-1, zowel wat betreft de piekwaarde (p=0,0376) als de AUC0-28 (p=0,0389). De mediane tijd tot de piekwaarde van T-cellen in het bloed in ZUMA-12 bedroeg acht dagen. De farmacokinetische profielen waren vergelijkbaar bij de verschillende subtypen patiënten (double/triple hit of IPI-score ≥3) in de studie.
Opmerkelijk was dat de ‘fitheid’ van de CAR-T-cellen als eerstelijnsbehandeling in ZUMA-12 beter leek dan als derdelijnsbehandeling in ZUMA-1. De onderzoekers zien het gegeven dat de hogere frequentie van CCR7+, CD45RA+ T-cellen in het pre-infusiemateriaal in ZUMA-12 samenging met een sterkere expansie van T-cellen dan in ZUMA-1, als aanwijzing hiervoor.

Referenties
1. Neelapu SS, et al. ASH 2020; abstr 405.
2. Neelapu SS, et al. N Engl J Med 2017; 377:2531-44.

Dr. Marinus Lobbezoo, wetenschapsjournalist

Congres Up-to-date 2021 vol 6 nummer 1

Commentaar dr. Martine Chamuleau, internist-hematoloog, Amsterdam UMC
Voor patiënten met een non-hodgkinlymfoom zijn vier bispecifieke antilichamen in ontwikkeling, zowel in de recidiefsetting als in de eerste lijn. Deze zijn allemaal gericht tegen CD20 op lymfoomcellen en CD3 op T-cellen. Eén studie toonde de resultaten met odronextamab bij 136 patiënten met folliculair lymfoom of diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), waarvan 25% al eerder behandeld was met CAR-T-celtherapie.1 Bij patiënten met folliculair lymfoom was het objectieve responspercentage (ORR) 90%, met 70% complete remissie. Bij patiënten met DLBCL die geen eerdere CAR-T-celtherapie kregen was de ORR 55%, bij degenen die dit wel hadden gehad zag je met odronextamab alsnog een ORR van 33% en 21% complete remissie. Dat zijn heel mooie resultaten voor deze groep patiënten.
Een ander bispecifiek antilichaam, epcoritamab, heeft als voordeel dat het subcutaan kan worden toegediend. De resultaten werden gepresenteerd van een fase 1-studie, waarin ook Nederlandse patiënten zijn geïncludeerd.2 Ook in deze studie was de ORR hoog: 80% bij patiënten met folliculair lymfoom, en meer dan 90% bij patiënten met DLBCL. Bij een aantal patiënten werden complete metabole remissies gezien die al meer dan twaalf maanden duren. Het fase 2-deel van de studie gaat nu van start. De toxiciteit was mild; cytokinereleasesyndroom en neurologische toxiciteit werden nauwelijks gezien, en waren maximaal graad 2. Dit middel ziet er veelbelovend uit, en wordt ook al in combinatietherapieën ingezet.
Een interessante studie met CAR-T-celtherapie was ZUMA-12, bij patiënten met hoog-risico DLBCL (double-hit of triple-hit, of IPI-score 3-5).3 In deze studie kregen de patiënten na twee cycli R-CHOP een PET-scan. Degenen met een positieve PET-scan konden direct door naar CAR-T-celtherapie met axicabtagene ciloleucel. Dit is de eerste studie waarbij in de eerste lijn direct doorgepakt wordt naar CAR-T-celtherapie. De eerste resultaten van 32 patiënten laten een ORR van 85% zien, met 74% complete remissie. Een kanttekening is dat de waarde van het hebben van een positieve PET-scan na twee cycli nog niet heel duidelijk is. We weten dat de sensitiviteit en specificiteit van een interim-PET-scan bij DLBCL niet zo hoog is als bijvoorbeeld bij het hodgkinlymfoom. Bij DLBCL zie je regelmatig patiënten met een positieve PET-scan die uiteindelijk toch converteren naar een complete remissie. Bovendien weten we dat juist double-hit- en triple-hit-patiënten bij de interim-PET-scan negatief kunnen zijn en aan het eind toch weer positief worden. Die groep zou je missen in deze studie. Het is dus moeilijk om de waarde van deze data in te schatten, maar het concept is heel interessant.
Een andere interessante ontwikkeling was een studie waarbij in liquor werd gekeken naar de aanwezigheid van celvrij DNA (cfDNA).4 Eerst analyseerden de onderzoekers de DNA-sequenties van lymfoombiopten, en vervolgens bepaalden ze of die aanwezig waren in liquor. Ze analyseerden negentien patiënten met de novo DLBCL, bij wie er geen aanwijzingen waren voor CZS-lokalisatie. Bij acht van hen konden ze in de liquor die specifieke sequenties aantonen. Twee van deze acht patiënten kregen een CZS-recidief, en niemand van degenen bij wie geen cfDNA in de liquor was gevonden. Dit zijn kleine getallen, maar het is voor het eerst dat dit in liquor is aangetoond en gecorreleerd met responsen. Dit soort analyses kunnen in de toekomst een rol gaan spelen in het bepalen van de subgroep van patiënten die baat zal hebben bij CZS-profylaxe, een onderwerp waar nu nog veel onzekerheid over is.

Referenties
1. Bannerji R, et al. ASH 2020; abstr 400.
2. Hutchings M, et al. ASH 2020; abstr 402.
3. Neelapu SS, et al. ASH 2020; abstr 405.
4. Olszewski AJ, et al. ASH 2020; abstr 530.

Podcast
In een podcast duidt dr. Martine Chamuleau naast bovenstaande studies ook de resultaten met de bispecifieke antilichamen glofitamab en mosunetuzumab, checkpointremmers en point-of-care CAR-T-celproductie. Daarnaast bespreekt ze een fase 3-studie en een studie naar de waarde van transplanteren bij T-cellymfoom. De podcast is te beluisteren op het podcastkanaal van oncologie.nu.


Agenda

02 dec - 04 dec 2021 Scottsdale, Verenigde Staten

2021 Multidisciplinary Thoracic Cancers Symposium

03 dec 2021 Boerderij Mereveld, Utrecht

DUOS Jaarsymposium 2021