Genetische en immunologische kenmerken van gemetastaseerd ILC

04-02-2019 SABCS 2018 Desmedt

In tegenstelling tot primaire invasieve lobulaire borsttumoren (ILC) is er tot nu toe weinig bekend over de genetische en immunologische karakteristieken van gemetastaseerde ILC’s. Tijdens het SABC Symposium 2018 presenteerde prof. dr. Christine Desmedt (KU Leuven, België) de uitkomsten van een Europese studie over dit onderwerp.1

Van alle invasieve borsttumoren behoort 5-15% histologisch tot het lobulaire type. Dit type vertoont, in vergelijking met invasieve ductale borsttumoren, een afwijkend patroon van recidiefvorming, zowel in de tijd als wat betreft locatie. De afgelopen jaren is veel werk verricht aan het genetisch en immunologisch karakteriseren van de primaire invasieve (ER-positieve) lobulaire borsttumoren (ILC’s), om meer inzicht te krijgen in het klinische gedrag van deze tumoren. Dit heeft onder andere geleid tot de identificatie van diverse genen die in primaire ILC’s in verhoogde mate gemuteerd zijn (onder andere CDKH1, PI3KCA, HER2, AKT1) en het inzicht dat deze primaire ILC’s zeer weinig tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL’s) bevatten.2,3,4,5 Tot nu toe is echter nog weinig bekend over de genetische en immunologische kenmerken van gemetastaseerde ILC’s.

Gepaarde tumoren
Om meer inzicht te krijgen in mogelijke genetische en immunologische drijvende krachten achter de pathogenese van ILC, analyseerden Christine Desmedt en collega’s zowel de primaire als gemetastaseerde tumoren van 73 vrouwen met (ER-positief) gemetastaseerd ILC afkomstig uit zes Europese centra (EuroILC-cohort). Hierbij kon er soms wel tot vijftien jaar tijd zitten tussen het verkrijgen van de primaire en de gemetastaseerde tumor. Deze ‘gepaarde’ tumoren gebruikten Desmedt en collega’s om inzicht te krijgen in de moleculaire veranderingen die plaatsvinden in de tumor in de tijd tussen diagnose en gemetastaseerde ziekte, en welke veranderingen verband houden met ziekteprogressie en/of het ontstaan van resistentie tegen endocriene therapie.
In de metastasen vonden Desmedt en collega’s een verhoogde aanwezigheid - ten opzichte van de primaire ILC’s - van mutaties in de genen ERBB2, ESR1, AKT1, MAP3Ken TP53, en deleties in onder andere TP53, PTENen NF1. De gemetastaseerde ILC’s blijken ook een ander genetisch profiel te hebben dan gemetastaseerde ductale borsttumoren.
Wat de immunologische kenmerken van de ILC’s betreft constateerden Desmedt en collega’s dat de primaire tumoren van het EuroILC-cohort significant minder TIL’s bevatten dan de primaire ILC’s die Desmedt eerder analyseerde (van patiënten die niet allen terugkeer van de ziekte kregen).2In de metastasen waren bovendien nog minder TIL’s aanwezig dan in de gepaarde primaire ILC’s. In metastasen afkomstig uit de lever of het maag-darmkanaal troffen de onderzoekers relatief de meeste TIL’s aan.

Relatie met overleving
Uit alle verkregen gegevens van de patiënten destilleerden Desmedt en collega’s vervolgens enkele parameters met een voorspellende waarde voor ziekteprogressie. Daarbij zagen zij dat een grotere omvang van de ILC geassocieerd is met een kortere relapsvrije overleving, en het gebruik van endocriene of chemotherapie geassocieerd is met een langere relapsvrije overleving. Een grotere omvang van de tumor en positieve klieren zijn geassocieerd met een kortere algehele overleving, terwijl een progesteronreceptor-positieve status van de primaire ILC geassocieerd is met een langere algehele overleving. De genetische profielen suggereren dat aanwezigheid van mutaties in het ERBB2-gen geassocieerd zijn met een kortere relapsvrije overleving en dat de aanwezigheid van mutaties in onder andere de genen ESR1en RB1geassocieerd zijn met een slechtere totale overleving. Desmedt waarschuwde echter dat deze associaties dienen te worden gevalideerd in grotere cohorten.

Referenties
1. Desmedt C, et al. SABCS 2018; abstr GS1-06.
2. Desmedt C, et al. J Natl Cancer Inst 2018;110:768-76.
3. Ciriello G, et al. Cell 2015;163:506-19.
4. Desmedt C, et al. J Clin Oncol 2016;34:1872-81.
5. Pereira B, et al. Nat Commun 2016;7:11479.

Dr. Marten Dooper, wetenschapsjournalist

Commentaar dr. Agnes Jager, internist-oncoloog, Erasmus MC Kanker Instituut, Rotterdam
De presentaties van Lindsay Angus, Christine Desmedt en ook Fabrice Andre hebben als grote gemene deler dat zij zich alle drie richtten op de moleculaire afwijkingen in gemetastaseerde borsttumoren en deze vergeleken met de afwijkingen bij primaire borsttumoren. Hierbij zien ze alle drie diverse verschillen in het moleculaire tumorprofiel tussen primaire tumoren en metastasen. Kennis over de moleculaire veranderingen die tijdens het proces van metastasering optreden is mijns inziens om twee redenen heel belangrijk. Om te beginnen kan inzicht in het moleculaire profiel van de gemetastaseerde tumor aanknopingspunten geven voor een gerichtere behandeling van de gemetastaseerde ziekte. Daarnaast kan het vergelijken van het moleculaire profiel van de primaire tumor met dat van de gemetastaseerde tumor meer inzicht geven in de cruciale stappen van de pathogenese van gemetastaseerde borstkanker. Daarbij gaat het onder andere om de vraag: selecteer je onder invloed van de behandeling van de primaire tumor reeds aanwezige mutaties uit, of induceer je door de primaire chemotherapie juist nieuwe mutaties?
Het mooie van de studies die Desmedt presenteerde is dat in deze studie het DNA van (een deel van) de gemetastaseerde tumor vergeleken kon worden met het DNA uit de primaire tumor van dezelfde patiënt. De gepresenteerde data wijzen op de betrokkenheid van beide mechanismen. In de gemetastaseerde tumoren komen bepaalde mutaties en genetische afwijkingen voor die al in de primaire tumoren aanwezig waren, maar dan minder prominent. Er werden echter in de metastasen ook mutaties of genetische afwijkingen aangetoond die bij eerdere analyses in de primaire borsttumoren niet gevonden zijn. Bij dat laatste is het natuurlijk altijd de vraag in hoeverre je er zeker van kunt zijn dat die mutatie of afwijking toch wel al aanwezig was in de primaire tumor, maar in zo’n geringe mate dat het niet meetbaar was. Het werken met gepaarde biopten, zoals Desmedt heeft gedaan, biedt volgens mij de beste mogelijkheid dit verder uit te zoeken.
Het mooie van de CPCT-02-studie die Angus presenteerde is dat er bij bijna de helft van de vrouwen in de gemetastaseerde tumor een genetische afwijking gevonden werd die de tumor mogelijk gevoelig maakt voor een reeds bestaande behandeling. Deze resultaten werden in San Antonio met veel enthousiasme ontvangen en genereerden veel publiciteit. Dat is hopelijk een stimulans voor farmaceuten om deze potentieel effectieve targeted drugsnu ook in het kader van de Nederlandse DRUP-studie beschikbaar te stellen. We kunnen echt trots zijn dat het ons in Nederland is gelukt dit onderzoek op te zetten en uit te voeren. In meer dan veertig ziekenhuizen zijn artsen en patiënten bereid gevonden extra biopten te (laten) nemen. Hoewel dit vooralsnog met name wetenschappelijke doeleinden heeft gediend, wordt dit hopelijk binnenkort vertaald in nieuwe behandelopties voor deelnemende patiënten.
Ik hoop van harte dat dit een extra motivatie is voor het blijven includeren van patiënten in de CPCT-02-studie, die nog altijd open is. Nu echter alleen voor patiënten die op het punt staan om met een gerichte (dus ook endocriene) behandeling te starten.

Oncologie Up-to-date 2019 vol 10 nummer 1

Oncologie.nu is de website van Oncologie Up-to-date en Immunoncologie.nl, twee medisch wetenschappelijk nieuwsbladen. Op de site vindt u de artikelen uit deze beide bladen, berichten van de grote oncologische congressen, video-interviews, podcasts, links naar diverse richtlijnen, geaccrediteerde e-learnings en een overzicht van komende congressen en symposia.

Agenda

23 okt - 24 okt 2019 Parijs, Frankrijk

PROSCA 2019

23 okt - 25 okt 2019 Krems, Oostenrijk

9th International Seminar of the PRC