Neoadjuvante therapie met een combinatie van pertuzumab, trastuzumab en docetaxel verhoogt de vijfjaars progressievrije en ziektevrije overleving van patiënten met vroege, lokaal uitgebreide of inflammatoire HER2-positieve borstkanker. Patiënten met een pathologisch complete remissie hadden een lager risico op ziekteprogressie. Tijdens het jaarlijkse congres van de ASCO presenteerde dr. Luca Gianni (Ospedale San Raffaele IRCCS, Milaan, Italië) de langetermijnresultaten van de NeoSphere-studie.
Ongeveer 15% van alle borstkankerpatiënten is positief voor de humane epidermale groeifactorreceptor-2 (HER2). De introductie van het anti-HER2 monoklonale antilichaam trastuzumab verbeterde de prognose van die patiënten sterk. Pertuzumab, een ander anti-HER2-antilichaam, voorkomt dimerisatie van de HER2-receptor en heeft daardoor een werkingsmechanisme dat complementair is aan dat van trastuzumab. Toevoeging van pertuzumab aan eerstelijnsbehandeling met een combinatie van trastuzumab en docetaxel resulteerde in verbetering van de overleving van patiënten met gemetastaseerde, HER2-positieve borstkanker met 16 maanden.1 Eerder bleek uit de fase 2 NeoSphere-studie dat bij patiënten met operabele, lokaal uitgebreide of inflammatoire ziekte toevoeging van pertuzumab aan neoadjuvante therapie met trastuzumab en docetaxel leidde tot 17% meer pathologisch complete remissies (pCR).2
NeoSpere
De NeoSphere-studie includeerde 417 patiënten met HER2-positieve tumoren >2 cm, die geen eerdere chemotherapie ontvingen. Na randomisatie ontvingen de patiënten een van de vier neoadjuvante behandelingen: trastuzumab+docetaxel (TD; n=107), pertuzumab+TD (PTD; n=107), pertuzumab+trastuzumab (PT; n=107) of pertuzumab+docetaxel (PD; n=96). Vervolgens ondergingen alle patiënten chirurgie, waarna ze adjuvante therapie ontvingen bestaande uit trastuzumab en chemotherapie. Alle patiënten ontvingen in totaal dezelfde backbone chemotherapie. Primair eindpunt was pCR in de borst. Secundaire eindpunt was onder andere progressievrije overleving (PFS; tijd van randomisatie tot progressie of overlijden).
Surrogaateindpunt pCR
Vijf jaar na randomisatie van de laatste patiënt voerden Gianni en collega’s een vooraf geplande, beschrijvende intention-to-treat-analyse uit.3 De vijfjaars PFS was het hoogst in de PTD-groep (86%), gevolgd door de TD- (81%), PT- en PD-groepen (beide 73%). Het risico op een PFS-event was verlaagd in de PTD-groep vergeleken met de TD-groep (HR 0,69; 95%BI 0,34-1,40). Het bereiken van pCR in de borst en oksel (tpCR) was geassocieerd met een verbeterde vijfjaars PFS (HR 0,54; 95%BI 0,29-1,00). Dit effect was het sterkst bij patiënten met hormoonreceptornegatieve tumoren. De therapie werd goed verdragen en cardiotoxiciteit kwam niet vaak voor.
“PFS komt overeen met de resultaten van het primaire eindpunt, pCR, en suggereren een langdurig voordeel van de toevoeging van pertuzumab aan trastuzumab en docetaxel in de neoadjuvante setting, ondanks het gebruik van identieke chemotherapie”, concludeerde Gianni. Daarnaast ondersteunen de resultaten het idee dat pCR een indicator kan zijn van de langetermijnuitkomsten, en het gebruik van pCR als primair eindpunt in toekomstige neoadjuvante studies met middelen gericht tegen HER2.
Referenties
1. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012;366:109-19.
2. Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012;13:25-32.
3. Gianni L, et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl; abstr 505).
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. G. Sonke, internist-oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
De NeoSphere-studie was enkele jaren geleden samen met de NeoALTTO-studie baanbrekend in het aantonen dat dubbele HER2-blokkade in combinatie met chemotherapie een sterke verbetering geeft van de pathologisch complete remissie (pCR) na neoadjuvante behandeling van HER2-positieve borstkanker. pCR werd beschouwd als surrogaatmaat voor langetermijnuitkomsten, zoals progressievrije en totale overleving. Neoadjuvante resultaten zouden daardoor kunnen leiden tot snellere toepassing van nieuwe middelen in de praktijk dan wanneer gewacht moest worden op langetermijnresultaten. Deze veronderstelling werd echter aan het wankelen gebracht toen op ASCO 2014 de langetermijnresultaten van de adjuvante ALTTO-studie werden gepresenteerd. Hierin werd geen voordeel gezien voor dubbele HER2-blokkade met trastuzumab en lapatinib in combinatie met chemotherapie ten opzichte van trastuzumab en chemotherapie alleen. Hoe kon het dat het verschil in pCR in de NeoALTTO-studie niet vertaald werd in een langetermijnvoordeel in de ALTTO-studie? En was pCR nog wel een valide surrogaat eindpunt? Met spanning werd daarom uitgezien naar de langetermijnuitkomsten van de NeoSphere-studie op ASCO 2015. Hierbij werd wel een voordeel gezien voor de dubbele HER2-blokkade met een 5% verbetering in PFS (HR 0,69). Het aantal events in beide armen was echter klein en de verschillen waren niet statistisch significant.
Om deze resultaten in perspectief te plaatsen, is het goed om ook de langetermijnfollow-up van de NeoALTTO-studie te beoordelen.1 Hieruit bleek dat dubbele HER2-blokkade leidde tot 6% verbetering in gebeurtenisvrije overleving na drie jaar (HR 0,78), maar ook deze resultaten waren niet statistisch significant bij een laag aantal gebeurtenissen. Maar de follow-up van beide neoadjuvante studies laten wel eenzelfde trend zien van zo’n 5% verbeterde langetermijnresultaten. Dat eenzelfde voordeel niet werd gezien in de adjuvante ALTTO-studie kan verklaard worden door een verschil in de studiepopulaties, waarbij zoals te verwachten patiënten in de NeoALTTO-studie een hoger risicoprofiel hadden dan die in de ALTTO-studie (bijvoorbeeld het percentage tumoren >5 cm; 40% versus 6%).
Samenvattend komt het beeld naar voren dat pCR wel degelijk geassocieerd is met langetermijnuitkomsten en dat verbetering in pCR ook leidt tot verbetering op lange termijn. De vraag die beantwoord moet worden, is alleen hoeveel verbetering in pCR nodig is om een zinnige langetermijnverbetering te krijgen. En het lijkt duidelijk (en logisch) dat een verschil in een hoog-risico (neoadjuvante) populatie niet zonder meer te vertalen valt naar een adjuvante populatie met een lager risico. In dat kader kijken we nu met spanning uit naar de resultaten van de APHINITY-studie, het adjuvante equivalent van de NeoSphere-studie.
Referentie
1. de Azambuja E, et al. Lancet Oncol 2014;15:1137-45.
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 4