Ibrutinib, een remmer van Bruton’s tyrosine kinase, verbetert ten opzichte van ofatumumab zowel de progressievrije en totale overleving als het totaleresponspercentage bij patiënten met recidiverende of refractaire CLL of klein lymfocytair lymfoom. Deze positieve resultaten uit de fase 3 RESONATE-studie hielden ook stand tijdens de analyse van specifieke subgroepen, met inbegrip van hoog-risico del17p. Bovendien was de behandeling met ibrutinib geassocieerd met een beheersbaar toxiciteitsprofiel, aldus dr. Peter Hillmen (Leeds, Verenigd Koninkrijk) tijdens het jaarlijkse congres van de EHA.
Patiënten met recidiverende of refractaire CLL dan wel klein lymfocytair lymfoom (SLL) hebben een slechte prognose en een beperkt aantal behandelingsopties. Ibrutinib is een first in class, covalente remmer van Bruton’s tyrosine kinase, een belangrijk kinase voor de signaaltransductie van B-cellen. Uit preklinische modellen bleek onder andere dat ibrutinib de in-vitro- en in-vivomigratie en overleving van CLL-cellen significant vermindert.1 Daarnaast bleek uit een aantal klinische studies dat ibrutinib sterke activiteit tegen CLL vertoont. Zo liet een fase 1b-2-studie zien dat behandeling met ibrutinib geassocieerd was met duurzame remissies bij patiënten met recidiverende of refractaire CLL/SLL.2
De internationale, gerandomiseerde fase 3 RESONATE-studie vergeleek de klinische uitkomst van patiënten met recidiverende of refractaire CLL/SLL behandeld met ibrutinib of het CD20-blokkerende antilichaam ofatumumab.3 Het primaire eindpunt van de studie was de progressievrije overleving (PFS), met als secundaire eindpunten de totale overleving OS, totaleresponspercentage (ORR) en veiligheid.
Langere overleving
Voor RESONATE werden 391 CLL- of SLL-patiënten, met een gemiddelde leeftijd van 67 jaar en 30% del17p, 1:1 gerandomiseerd voor ibrutinib of het FDA-goedgekeurde ofatumumab. Ibrutinib werd dagelijks oraal toegediend in een dosis van 420 mg, ofatumumab i.v. in een eenmalige dosis van 300 mg gevolgd door elf doses van 2.000 mg. De mediane follow-up was 9,4 maanden. Ondanks de cross-over van 57 patiënten uit de ofatumumab- naar de ibrutinibarm verlengde ibrutinib de PFS aanzienlijk (mediaan niet bereikt voor ibrutinib versus 8,1 maanden voor ofatumumab; HR 0,22; 95% BI 0,15-0,32; p<0,0001). Daarnaast verbeterde ibrutinib de OS (HR 0,43; 95% BI 0,24-0,79; p=0,0049) en ORR (42,6% voor ibrutinib versus 4,1% voor ofatumumab; p<0,0001). Vergelijkbaar significante verschillen werden geconstateerd na analyse van del17p- en purineanaloog-refractaire subgroepen.
Milde toxiciteit
Hillmen: “Ibrutinib wordt goed verdragen – de voornaamste bijwerkingen, zoals milde diarree, waren goed behandelbaar – en vrijwel alle patiënten continueerden de behandeling ten tijde van deze analyse. Er bestaat geen twijfel dat dit geneesmiddel een grote invloed op de behandeling van CLL en SLL zal hebben.”
Op basis van deze indrukwekkende resultaten keurde de FDA februari jl., in het kader van het accelerated approval program, ibrutinib goed als single-agentbehandeling voor eerder behandelde CLL-patiënten.
Referenties
1. Ponader S, et al. Blood 2012;119:1182-9.
2. Byrd JC, et al. N Engl J Med 2013;369:32-42.
3. Byrd JC, et al. N Engl J Med 2014;371:213-23.
Dr. R. van der Voort, wetenschapscorrespondent
Oncologie Up-to-date 2013 vol 5 nummer 4