Het myelodysplastisch syndroom is een genetisch heterogene ziekte, waarvoor de optimale behandeling niet altijd duidelijk is. Door sterke overeenkomsten met verouderingssymptomen blijft het myelodysplastisch syndroom bovendien vaak onopgemerkt. Het omvangrijke Europese project MDS-RIGHT, dat recentelijk in het kader van Horizon 2020 met 6 miljoen euro werd gehonoreerd, gaat daar verandering in brengen. Het project wordt vanuit het Radboudumc gecoördineerd door een kernteam bestaande uit prof. dr. Theo de Witte, prof. dr. Joop Jansen, dr. Bert van der Reijden en dr. Gerwin Huls. De Witte en Jansen zetten de beoogde doelen en uitvoering van het project uiteen.
Het myelodysplastisch syndroom (MDS) is een heterogene maligniteit van het beenmerg dat zich kenmerkt door een verstoorde hematopoïese met anemie, cytopenieën, bloedingsneiging en infecties. De ziekte wordt veroorzaakt door genetische defecten in hematopoïetische stamcellen en manifesteert zich met name onder ouderen. Bij een deel van hen treedt na verloop van tijd progressie op naar acute myeloïde leukemie (AML) met een slechte prognose. Voor de behandeling van MDS kan een keuze worden gemaakt uit vele modaliteiten en middelen, maar deze concentreert zich momenteel bij oudere patiënten met name op symptoombestrijding.
Onopgemerkt
Omdat een aantal van de symptomen horend bij MDS ook andere oorzaken kunnen hebben, blijft MDS vaak onopgemerkt. Zo lijdt ongeveer een derde van de mensen ouder dan 80 jaar aan anemie. In veel gevallen wordt deze anemie toegeschreven aan een normaal verouderingsproces. Uit onderzoek blijkt echter dat de hematopoïetische stamcellen van deze ouderen frequent genetische afwijkingen bevatten. In die gevallen zou de diagnose mogelijk MDS moeten luiden en zouden die personen conform deze indicatie behandeld moeten worden. Er is dus behoefte aan een verbeterde diagnostiek bij MDS. Dat is precies een van de einddoelen van het onderzoeksproject MDS-RIGHT dat nog dit voorjaar van start zal gaan.
MDS-RIGHT
In MDS-RIGHT zullen hematologen, moleculair biologen, biostatistici en epidemiologen uit zestien Europese landen en Israël intensief gaan samenwerken om de genetische oorzaak van MDS te onderzoeken en de meest optimale behandeling bij elk genetisch defect te bepalen. In totaal zullen hiervoor meer dan 1.600 laag-risico MDS-patiënten en 500 ouderen met anemie worden onderzocht. Het MDS-cohort maakt deel uit van de prospectieve European MDS Registry-studie, het controlecohort is samengesteld uit deelnemers van het Nederlandse LifeLinesproject. Hoewel de MDS-patiënten worden behandeld volgens de richtlijnen van zeventien verschillende landen, lijkt het cohort voldoende homogeen en omvangrijk om relevante conclusies uit te kunnen trekken. “Meer dan de helft van de patiënten krijgt bijvoorbeeld groeifactoren gecombineerd met erytropoëtine of erytropoëtinestimulerende middelen. Daarnaast krijgt >50% van de patiënten bloedtransfusies en wordt 8% van de patiënten wegens een 5q-deletie behandeld met lenalidomide. Dan praat je elke keer toch over honderd tot een paar honderd patiënten”, aldus internist-hematoloog prof. dr. Theo de Witte van de afdeling Tumorimmunologie. “Van al deze mensen zijn naast klinische gegevens veel gegevens over kwaliteit van leven (HRQoL) beschikbaar. In MDS-RIGHT gaan we deze gegevens koppelen aan de genetische achtergrond van die personen. Dat is nooit eerder gedaan”, vertelt moleculair bioloog prof. dr. Joop Jansen, hoofd van het Laboratorium voor Hematologie.
Work packages
MDS-RIGHT omhelst zeven work packages die elk een specifiek onderwerp en doel hebben (zie Figuur 1). “Er is bijvoorbeeld een work package over kwaliteit van leven, een moleculair work package dat zich op de diagnostiek zal richten en een klinisch work package ter verbetering van de behandeling van MDS”, aldus De Witte. Andere work packages zullen de uitkomst en kosten van bestaande behandelingen gaan vergelijken, een competentienetwerk voor MDS oprichten en betere voorspellingsmodellen voor de relatie tussen therapie en uitkomst opstellen. Ten slotte is het doel van één work package om verbeterde richtlijnen voor de diagnose en behandeling van MDS te formuleren. Deze richtlijnen zullen onder de verantwoordelijkheid van het European LeukemiaNet (ELN) vallen. Hoewel de verschillende work packages elk een eigen thema en einddoel hebben, zal er tussen de betrokken onderzoeksteams ook veel communicatie plaatsvinden (zie Figuur 1).
Diagnostiek verbeteren
Onderzoek naar de correlatie tussen de genetische afwijkingen enerzijds en de klinische symptomen, zoals cytopenie en Hb-gehalte, en kwaliteit van leven anderzijds, vormt een belangrijk onderdeel van MDS-RIGHT. Jansen: “In dit project screenen we de 30 bij MDS frequentst gemuteerde genen. Dat zijn alle genen die bij meer dan 2% van de MDS-patiënten zijn aangedaan.” De kans is groot dat dit onderzoek resulteert in de definitie van biomarkers die binnen de diagnostiek bij MDS toegepast kunnen worden. In dit kader zal ook worden onderzocht of moleculaire analyse van perifeer bloed net zo informatief is als de analyse van beenmerg. “Mijn verwachting is dat door verbetering van de diagnostiek, onder andere door de nieuwe moleculaire technieken, de incidentie zal vergroten. Tevens verwacht ik dat we in de toekomst door integratie van de moleculaire diagnostiek een prestadium van MDS, een soort ‘monoclonal hematopoiesis of unknown significance’ (MHUS), zullen identificeren”, aldus De Witte.
Targeted therapy
In MDS-RIGHT zal ook de behandeling van MDS met targeted therapy aandacht krijgen. “De meest voorkomende genetische afwijkingen bij MDS resulteren in defecten in RNA-splicing of epigenetische modificatie. Voor MDS met een defect in de splicing machinery is er momenteel een aantal experimentele middelen in opkomst, zoals sudemycine dat de splicingfactor 3b moduleert.1 Voor patiënten met MDS met epigenetische afwijkingen lijken hypomethylerende middelen, zoals azacitidine en decitabine, veelbelovend. MDS-RIGHT leent zich uitstekend om de werkzaamheid en toxiciteit van deze middelen te onderzoeken”, aldus Jansen. “Daarbij is het met name van belang om de patiënten met een slechte prognose te scheiden van de patiënten met een goede prognose. Zo heeft slechts een klein percentage van de MDS-patiënten met een splicingsdefect een slechte prognose, maar juist die patiënten wil je eruit vissen”, vult De Witte aan.
Referentie
1. Cazzola M, et al. Blood 2013;121:260-9.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 2
Foto. Nijmeegse MDS-RIGHT-team. Van links naar rechts: Martijn Gerretsen, Gerwin Huls, Corrine van Marrewijk, Theo de Witte, Joop Jansen en Bert van der Reijden.