Het experimentele medicijn veliparib kan mogelijk de behandeluitkomsten bij triple-negatief mammacarcinoom verbeteren. Een nieuw en innovatief studieontwerp suggereert dat in een klinische studie de combinatie veliparib/carboplatin als neoadjuvante behandeling waarschijnlijk significante verbeteringen geeft ten opzichte van een controlebehandeling. Dat meldde dr. Hope Rugo (Universiteit van Californië, San Francisco, Verenigde Staten) tijdens het SABC Symposium in San Antonio, waar zij de eerste resultaten van de I-SPY 2-studie presenteerde.
In I-SPY 2 worden met een experimentele onderzoeksopzet meerdere nieuwe medicijnen getest als neoadjuvante behandeling.1 Doel van de studie is om het proces van medicijnontwikkeling voor specifieke subgroepen patiënten te versnellen, meldde Rugo, zodat nieuwe middelen sneller en met gebruik van minder studieparticipanten op de markt kunnen verschijnen. Voor het onderzoek worden patiënten gerandomiseerd waarna zij een experimenteel middel gecombineerd met standaardchemotherapie of enkel standaardchemotherapie ontvangen. Het eindpunt van de studie is de pathologisch complete respons (pCR).
Het onderzoek maakt verder gebruik van zogenoemde adaptieve randomisatie. Hierbij veranderen de kansen om in een bepaalde groep terecht te komen aan de hand van de behaalde resultaten, bijvoorbeeld wat betreft de respons op MRI en de pathologische bevindingen na chirurgie. “Dit leidt ertoe dat we van iedere deelnemende patiënt iets leren waar de daaropvolgende patiënten baat bij hebben”, aldus Rugo.
Bij het aanpassen van de randomisatie wordt verder rekening gehouden met de prestaties bij een specifieke subgroep patiënten. In I-SPY 2 worden tien groepen patiënten onderscheiden aan de hand van de hormoonreceptorstatus, de HER2-status en de uitkomsten van de Mammaprint. Een medicijncombinatie ‘slaagt’ wanneer de resultaten aangeven dat in een gerandomiseerde fase 3-studie met 300 patiënten en met pCR als eindpunt, er een kans van 85% of hoger is dat het middel significant beter presteert dan een controlebehandeling.
90% succeskans
In de studie worden zeven verschillende nieuwe medicijnen onderzocht. Rugo presenteerde de resultaten van één van de onderzochte experimentele middelen; veliparib, een krachtige PARP-remmer. De veliparibarm van de studie, die alleen open was voor HER2- patiënten, bestond uit 72 patiënten. In de controlearm voor deze groep waren 62 patiënten geïncludeerd. Alle deelnemers aan de studie hadden een tumor van ten minste 2,5 cm en moesten in staat zijn om een MRI te ondergaan. Rugo en collega’s onderzochten het middel in drie subgroepen; alle HER2- patiënten, HR+/HER2- en patiënten met triple-negatief mammacarcinoom.
Rugo benadrukte bij het presenteren van de uitkomsten, dat de pCR-rates die de studie oplevert vanwege de adaptieve randomisatie niet overeenkomen met daadwerkelijke pCR-rates van de onderzochte medicijncombinatie. Zij meldde vervolgens dat de combinatie veliparib/carboplatin bij HER2- patiënten naar schatting een pCR-rate van 33% oplevert, terwijl in de controlegroep de pCR-rate op 22% werd geschat. Bij patiënten met triple-negatief mammacarcinoom was het verschil groter, met 52% in de experimentele en 26% in de controlearm. Aan de hand van dit verschil werd berekend dat er 90% kans is op succes in een klinische fase 3-studie bij deze patiëntengroep. In de HR+/HER2- patiënten was er geen verschil in pCR-rates tussen de experimentele en controlearm.
Geslaagd
De Amerikaanse onderzoekster concludeerde de combinatie veliparib/carboplatin ‘geslaagd’ is in de subgroep triple-negatieve patiënten en meldde dat het middel in deze groep verder wordt onderzocht in een fase 3-studie. Zij stelde verder dat de experimentele studieopzet van I-SPY 2 resultaat opleverde vanwege het ontdekken van een nieuwe veelbelovende combinatie in een specifieke, biomarkergedefinieerde subgroep patiënten. “De resultaten laten zien dat dit soort innovatieve studies resultaten kunnen genereren die bruikbaar zijn bij het opzetten van fase 3-studies”, besloot Rugo.
Referentie
1. Rugo H, et al. SABC 2013; abstr S5-02.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. J.R. Kroep, medisch oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
De innovatieve I-SPY 2-studie is een gerandomiseerde fase 2-studie die nieuwe antitumormiddelen, toegevoegd aan standaardchemotherapie, evalueert in de neoadjuvante behandeling van borstkanker. Het doel van I-SPY 2 is om nieuwe middelen te selecteren met een minimaal 85% Bayesiaanse predictie op succes in toekomstige biomarkergerelateerde fase 3 neoadjuvante studies. Gebruik van pathologische complete remissie (pCR) als primair eindpunt in plaats van de conventionele overlevingsdata, maakt het mogelijk om nieuwe middelen doelgericht en snel, en met lagere ontwikkelingskosten te testen. Borstkanker is een heterogene ziekte. De I-SPY 2-studie test experimentele behandelingen in tien verschillende patiëntengroepen, gebaseerd op standaard biomarkers (hormoonreceptorstatus, HER2-receptorstatus en uitkomsten van de Mammaprint). Tevens worden veel belovende en exploratieve biomarkers getest.
Dr. Hope Rugo presenteerde de resultaten van de behandeling met de orale poly-ADP-ribosepolymerase (PARP)-remmer veliparib gecombineerd met carboplatin, een van de zeven geëvalueerde nieuwe regimes, toegevoegd aan standaard twaalfmaal wekelijks paclitaxel en gevolgd door driewekelijkse AC-kuren versus de standaardchemotherapie alleen. Het veliparib-carboplatinregime is de eerste nieuwe geneesmiddelencombinatie die geslaagd is in the I-SPY 2-studie en meerwaarde liet zien in de patiëntengroep met triple-negatief mammacarcinoom. De geschatte pCR was 52 versus 26% ten faveure van de experimentele arm. Analyse van additionele responspredictoren als BRCA zullen volgen.
Het is onbekend of de verbetering in pCR komt door een van beide middelen of de combinatie. PARP-remming is een bekende veelbelovende strategie voor de behandeling van patiënten met erfelijke BRCA-mutaties, verlies van BRCA-functionaliteit door (epi)genetische mechanismen (BRCAness), en triple-negatieve tumoren. PARP-remmers hebben synergie laten zien in combinatie met middelen die DNA-schade geven zoals carboplatin. De fase 2 CALGB 40603-studie, eveneens gepresenteerd op het SABCS, liet echter ook een verbetering in pCR zien bij patiënten met een triple-negatief mammacarcinoom waarin carboplatin werd toegevoegd aan standaard neoadjuvante chemotherapie. Ondanks de afwezigheid van veliparib werden vergelijkbare pCR-waarden van 54 versus 41% behaald. Voor toepassing van veliparib en carboplatin in de kliniek zullen de resultaten van lopende fase 3-studies (NCT02032277 en NCT01818063) moeten worden afgewacht.
De I-SPY 2-studie inspireert tot het ontwikkelen van toekomstige biomarkergerelateerde klinische studies in kleine studiepopulaties en ondersteund de efficiënte ontwikkeling van behandeling op maat voor patiënten met borstkanker.
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 1