Internist-hematoloog dr. Monique Minnema, UMC Utrecht, presenteerde op het recente Dutch Hematology Congress een gedegen overzicht van veelbelovende middelen voor de behandeling van multipel myeloom. Naast de klassieke IMiD’s en proteasoomremmers bevinden zich onder deze middelen ook remmers van histondeacetylases, kinases en exporteiwitten.
Meer dan tien jaar geleden maakten het immunomodulatoire middel (IMiD) thalidomide en de proteasoomremmer bortezomib voor het eerst een effectieve behandeling van recidief multipel myeloom (MM) mogelijk. “De grootste recente verandering rond deze middelen is dat hun toepassing is verschoven van de recidiefsetting naar de eerstelijnsbehandeling. Voor bortezomib gebeurde dit bijvoorbeeld mede dankzij de VISTA-studie, waaruit bleek dat bortezomib in combinatie met melfalan en prednison (MPV) in de eerste lijn is geassocieerd met een duidelijk overlevingsvoordeel ten opzichte van MP.1 Daarnaast bleek uit meerdere studies dat het geven van bortezomib tijdens de inductietherapie ook bij jongere patiënten resulteert in een betere progressievrije overleving (PFS)”, aldus Minnema.
Pomalidomide en carfilzomib
De destijds ‘nieuwe’ middelen thalidomide, lenalidomide en bortezomib werden snel opgevolgd door verbeterde versies die minder bijwerkingen vertoonden. De IMiD pomalidomide is bijvoorbeeld recent in Nederland geregistreerd voor recidiverend en refractair MM. “Dit is met name te danken aan de studie van San Miguel en collegae waaruit bleek dat pomalidomide in combinatie met lage-dosisdexamethason resulteert in een verbeterde totale overleving (OS) en PFS vergeleken met hoge-dosis dexamethason.2 Uit deze studie bleek wel dat pomalidomide bij een minderheid van de patiënten werkzaam is. Mogelijk heeft dit te maken met een verschil in cereblonexpressie op de myeloomcellen. Cereblon is het aangrijpingspunt voor de antimyeloomactiviteit van de IMiD’s. Een hoge cereblonexpressie gaat dan ook gepaard met een betere respons op IMiD’s”, legt Minnema uit.
Januari jl. publiceerde The New England Journal of Medicine een gerandomiseerde fase 3-studie waaruit bleek dat de proteasoomremmer carfilzomib gecombineerd met lenalidomide en dexamethason geassocieerd is met een significant langere OS en PFS ten opzichte van lenalidomide en dexamethason.3 Minnema: “Uit deze studie bleek dat de combinatie van dexamethason met een IMiD en een proteasoomremmer zeer effectief kan zijn bij recidiverende MM.”
Nieuwe antilichamen
Recent werd het arsenaal aan antimyeloommiddelen aangevuld met een aantal veelbelovende monoklonale antilichamen tegen en remmers van histondeacetylases (HDAC’s), de MAP-kinasepathway en celkernexporteiwitten. Elotuzumab is bijvoorbeeld een antilichaam gericht tegen het celmembraaneiwit signaling lymphocyte activation molecule (SLAMF7 of CS1) dat op myeloom- en natural-killercellen tot expressie komt. Minnema: “Hoewel elotuzumab als monotherapie weinig effectiviteit bezit, leidde de combinatie met lenalidomide en dexamethason tot bemoedigende resultaten bij recidiverend en refractair MM.”4 Daratumumabmonotherapie (anti-CD38) toont in 40% van de recidief MM-patiënten wel een respons en wordt inmiddels in Nederland als combinatietherapie getest in fase 3-studies. Verder zijn de antilichamen gericht tegen de programmed death receptor 1 (PD-1)-pathway waarschijnlijk zeer interessant om verder te onderzoeken in MM.
HDAC, MEKK en SINE
Van de nieuwe HDAC-remmers is onder andere panobinostat geassocieerd met een hoopgevende activiteit tegen MM. “Een gerandomiseerde fase 3-studie liet zien dat deze HDAC-remmer in combinatie met bortezomib en dexamethason ten opzichte van placebo, bortezomib en dexamethason de PFS van patiënten met recidiverend of refractair MM met vier maanden verlengde.5 Omdat deze panobinostat combinatietherapie tot relatief veel bijwerkingen leidt, verwacht ik dat het doseringsschema nog wel zal worden aangepast voordat deze therapie voor meer patiënten toegankelijk is”, aldus Minnema.
“Op het gebied van personalized cancer treatment bij MM zijn er ook veel nieuwe ontwikkelingen gaande. Zo vormen bijvoorbeeld de bij MM zeer vaak voorkomende RAS-mutaties een aantrekkelijk aangrijpingspunt voor therapie. Daarnaast wordt momenteel in Utrecht bij MM-patiënten met een BRAF-mutatie de werkzaamheid van een combinatietherapie met remmers tegen de kinases BRAF én MEKK onderzocht”, vertelt Minnema. Door middel van deze combinatietherapie wordt getracht om het risico op ongevoeligheid voor personalized cancer treatment te verminderen.
Ten slotte vormen ook de selective inhibitors of nuclear export (SINE) een interessante groep middelen die door de remming van celkernexporteiwitten, zoals exportin 1 (XPO1), myeloomcellen kunnen doden. “Uit de preliminaire resultaten van een fase 1-studie bleek onlangs dat de XPO1-remmer selinexor in combinatie met dexamethason bij uitbehandelde MM-patiënten was geassocieerd met milde toxiciteit en een respons van een indrukwekkende 60%.6 Recentelijk is er in Nederland een studie geopend waarbij de effectiviteit en toxiciteit van selinexor gecombineerd met bortezomib en dexamethason bij recidiverend en refractair MM onderzocht zal worden”, besluit Minnema.
Referenties
1. San Miguel JF, et al. N Engl J Med 2008;359:906-17.
2. San Miguel J, et al. Lancet Oncol 2013;14:1055-66.
3. Stewart AK, et al. N Engl J Med 2015;372:142-52.
4. Lonial S, et al. J Clin Oncol 2012;30:1953-9.
5. San Miguel JF, et al. Lancet Oncol 2014;15:1195-206.
6. Chen CI, et al. ASH 2014; abstr 4773.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 2