Genetische en genomische tests vormen op dit moment nog geen belangrijk onderdeel van de pathologische classificatie van mammatumoren. Dat gaat veranderen, verwachten prof. dr. Marc van de Vijver (Academisch Medisch Centrum, Amsterdam) en prof. dr. Sabine Linn (Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam). Tijdens de 9e bijeenkomst van de werkgroep ‘Moleculaire diagnostiek in de pathologie’ in Utrecht vertelden zij over de laatste ontwikkelingen.
Morfologie en histologie vormen de basis van de diagnostiek van het mammacarcinoom volgens de huidige WHO-standaard. Met immuunhistochemie (IHC) wordt de expressie van de oestrogeenreceptor (ER) en humane epidermale groeifactorreceptor-2 (HER2) vastgesteld, predictieve factoren die mede beslissend zijn voor de therapiekeuze. Bij twijfelgevallen wordt in-situhybridisatie gebruikt om de HER2-status van een tumor vast te stellen. “Het aantonen van amplificatie van het HER2-gen vormt een van de eerste moleculaire tests en is van buitengewoon groot belang voor de behandeling van patiënten met mammacarcinoom”, aldus patholoog Marc van de Vijver. Amplificatie van dit gen komt bij ongeveer 15% van de patiënten voor, wat resulteert in een veel hogere expressie van HER2 op de celmembraan en een sterker groeisignaal. “Behandeling met HER2-remmende middelen, zoals trastuzumab, kan bij patiënten met gemetastaseerde tumoren de overleving aanzienlijk verlengen. In de adjuvante setting leidt het tot een reductie van het aantal patiënten dat metastases ontwikkelt en overlijdt”, vertelde Van de Vijver.
Prognostische tests
Genexpressieprofileringstudies kunnen, afhankelijk van de analysemethode, informatie opleveren over genen die gecorreleerd zijn met een bepaald subtype tumor dan wel met een bepaalde prognose. Met behulp van zogeheten ongesuperviseerde classificatie identificeerde een van de eerste studies naar genexpressieprofielen in borstkanker vier subtypen mammacarcinoom, elk met een eigen genexpressiepatroon. “Die op genexpressieprofielen gebaseerde subtypen hebben echter niet direct een praktische waarde in de klinische praktijk”, legde Van de Vijver uit. “Mijn voorkeur heeft het om niet te spreken over een basaal- of luminaaltype tumor, maar over de vraag of een tumor positief of negatief is voor ER en HER2, want dat is de belangrijkste informatie.”
Door een andere manier van analyse, de zogenoemde gesuperviseerde classificatie, kunnen onderzoekers uit genexpressieprofileringstudies sets van genen halen waarvan de expressie wel gecorreleerd is met een bepaalde prognose. Mede-uitvinder Van de Vijver noemde als voorbeeld de Mammaprint, een test gebaseerd op 70 genen die kunnen voorspellen of metastases zullen ontstaan. Daarnaast kan een toenemend aantal andere tests, zoals de Oncotype DX-test, borstkankerpatiënten op basis van genexpressie verdelen in groepen met een relatief goede of slechte prognose. “Deze tests kunnen op verschillende manieren gebruikt worden bij beslissingen over het al dan niet geven van adjuvante systemische behandelingen”, aldus Van de Vijver.
Whole genome sequencing
Van de Vijver schat dat intussen bij ruim 1.000 mammacarcinomen whole genome of whole exome sequencing is uitgevoerd. Het DCIS-consortium, waar hij zelf aan deelneemt, onderwierp 400 ER+/HER2- mammacarcinomen aan whole genome sequencing. “De meeste mutaties komen heel infrequent voor. Er zijn eigenlijk maar drie genen die relatief vaak, in meer dan 10% van de mammacarcinomen, gemuteerd zijn. Dat zijn p53, PI3K, en GATA3. Dat betekent dat er tamelijk veel verschillende targeted behandelingen nodig zullen zijn om alle patiënten met mammacarcinoom te kunnen behandelen”, aldus Van de Vijver. Hij verwacht dat in de komende jaren de analyses steeds sneller zullen gaan en meer via standaard algoritmes, zodat er minder afwijkingen tussen groepen zullen zijn. Voor whole genome sequencing ziet hij geen rol in de diagnostiek, wel voor het gericht sequencen van specifieke genen die uit deze studies naar voren komen.
Overbehandeling
Het uiteindelijke doel van deze nieuwe ontwikkelingen is het verbeteren van de behandeling. In de klinische praktijk helpen predictieve factoren bij de therapiekeuze en kunnen prognostische factoren zorgen voor een betere patiëntselectie voor adjuvante systemische therapie. Internist-oncoloog Sabine Linn schat dat er sprake is van overbehandeling bij meer dan de helft van de borstkankerpatiënten die nu nabehandeling krijgt. Overbehandeling voorkomen was een van de redenen voor het ontwikkelen van de Mammaprint. De tienjaarsoverleving van patiënten met een gunstig Mammaprint-profiel is 96%, tegenover 50% bij een ongunstig profiel. “Voor die laatste groep is nabehandeling noodzakelijk, voor die eerste groep misschien niet”, aldus Linn. “De beste overleving voor de hele groep patiënten wordt nog steeds verkregen door iedereen na te behandelen. Geen van de prognostische en predictieve tests is 100% betrouwbaar. Dus de echte vraag is: hoeveel onnodige doden accepteer je om 100 vrouwen onnodige chemotherapie te besparen? In de Nederlandse richtlijnencommissie is gezegd dat we vijf onnodige doden acceptabel vinden.” Linn en collega’s bekeken de vijfjaarsoverleving van patiënten die volgens de klinische factoren als hoog-risico werden geclassificeerd maar met de Mammaprint als laag-risico: die was 97,8%. Dat kwam overeen met de vijfjaarsoverleving van patiënten die volgens beide criteria als laag-risico werden beschouwd. Linn: “Dit laat zien dat de Mammaprint nuttig is.”
Behandeling op maat
Trastuzumab had het nooit gered in vroegere studies waarbij geen rekening gehouden werd met de moleculaire heterogeniteit van de patiënten, denkt Linn. Trastuzumab bleek echter een waardevolle aanvulling voor HER2+ patiënten en verminderde het risico op overlijden met een derde. Linn verwacht op basis van lopende studies dat de combinatie van pertuzumab met trastuzumab mogelijk eenzelfde mate van overlevingswinst kan opleveren. De TRAIN-2 studie waarbij HER2+, hoog-risico patiënten een combinatie van chemotherapie, trastuzumab en pertuzumab krijgen, geeft tot nu toe goede resultaten bij het Antoni van Leeuwenhoek.
In een studie uit de jaren ’90 van de vorige eeuw bleek hoge-dosischemotherapie geen voordeel te bieden aan de gehele populatie borstkankerpatiënten, maar Linn en collega’s vermoedden dat een klein deel van de patiënten mogelijk wel zou kunnen profiteren van een hoge dosis. Omdat het behandelschema middelen bevat die veel DNA-schade veroorzaken, dachten de onderzoekers aan zogeheten BRCA1-like tumoren die DNA-schade slecht repareren en karakteristieke afwijkingen in het DNA vertonen. Een speciale test op basis van multiplex-PCR kan patiënten met dit type tumoren identificeren. Terugkijkend in materiaal uit de oude studie bleek dat de overleving van patiënten met BRCA1-like tumoren significant beter was met hoge-dosischemotherapie dan met de conventionele dosis. Linn schat dat ongeveer 10-15% van hoog-risico, HER2– patiënten een BRCA1-like profiel heeft. Binnenkort hopen de onderzoekers met een prospectieve studie te kunnen starten om deze bevinding te kunnen bevestigen.
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 2