Behandeling van PD-L1+ gemetastaseerd urotheelcarcinoom van de blaas met het PD-L1-neutraliserende antilichaam MPDL3280A resulteert in een klinische respons bij bijna de helft van de patiënten, aldus prof. dr. Thomas Powles (Londen, Verenigd Koninkrijk) tijdens de recente ASCO-bijeenkomst. De behandeling was geassocieerd met een tijdelijke toename in pro-inflammatoire biomarkers en weinig toxiciteit.
Gemetastaseerd urotheliale blaaskanker (UBC) is geassocieerd met een slechte prognose en het aantal mogelijke behandelingen is beperkt. Ongeveer 10% van de UBC en 25% van de UBC-infiltrerende immuuncellen (IC) brengen het immunosuppressieve eiwit programmed death-ligand 1 (PD-L1) op hun celmembraan tot expressie. Blokkade van PD-L1 in het UBC-micromilieu zou dan ook kunnen resulteren in een daadkrachtigere afweerreactie. MPDL3280A is een PD-L1-blokkerend, humaan antilichaam. Een eerdere fase 1-studie liet zien dat de behandeling van een aantal agressieve vormen van kanker, zoals melanoom en NSCLC, met MPDL3280A resulteerde in duurzame regressie van een aanzienlijk aantal tumoren.1 Tevens werden bij slechts 9% van de patiënten graad 3- tot 4-bijwerkingen geconstateerd. Om de klinische werkzaamheid en veiligheid van MPDL3280A bij UBC-patiënten te bepalen, initieerden Powles en collegae een fase 1-studie waarbij UBC-patiënten tot één jaar lang driewekelijks werden behandeld met MPDL3280A (15 mg/kg IV). Tegelijkertijd werd de kinetiek van een aantal verschillende immunologische markers door middel van immunologische en genetische assays bepaald.
Afweerreactie
In deze studie werden in totaal 67 UBC-patiënten met een gemiddelde leeftijd van 65 jaar en waarvan 72% man, behandeld met MPDL3280A.2 Van deze patiënten had 75% viscerale en 33% levermetastasen. Analyse van immunologische markers liet zien dat behandeling resulteerde in een tijdelijke verhoging van circulerende cytotoxische T-cellen en pro-inflammatoire cytokines, waaronder IL-18 en IFNg. Daarnaast bleek uit genetische analyses dat patiënten met progressieve ziekte ten opzichte van de andere patiënten een proportioneel prominenter myeloïde genprofiel hadden, een kenmerk dat vaak wordt geassocieerd met immunosuppressie.
Duurzame respons
Het totaleresponspercentage bij 65 evalueerbare patiënten was 43% (95% BI 26-63) bij patiënten met PD-L1-positieve IC (Dx+) en 11% (95% BI 4-26) bij patiënten met IC die negatief of zwak voor PD-L1 waren (Dx–). Tijdens een relatief korte mediane follow-up van 4,2 maanden voor Dx+ en 2,7 maanden voor Dx– resulteerde de behandeling in een CR bij twee patiënten en een PR bij vijftien patiënten. De mediane tijd tot eerste respons was 42 dagen en de mediane duur van respons werd niet bereikt. Zestien van de zeventien responders, onder wie patiënten met viscerale metastasen bij inclusie, hadden nog steeds een respons op het moment van klinische cutoff.
De meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde, bijwerkingen waren verminderde eetlust, vermoeidheid, misselijkheid en koorts. De behandeling was niet geassocieerd met nefrologische- of immuungerelateerde toxiciteit. Graad 3-bijwerkingen werden geconstateerd bij 4% van de patiënten, en bestonden met name uit asthenie. Graad 4-of 5-bijwerkingen werden niet waargenomen.
Op basis van deze veelbelovende resultaten verleende de FDA onlangs een breakthrough therapy designation aan MPDL3280A voor UBC.
Referenties
1. Brahmer JR, et al. N Engl J Med 2012;366:2455-65.
2. Powles T, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl): abstr 5011.
Dr. R. van der Voort, wetenschapscorrespondent
Commentaar prof. dr. R. de Wit, medisch oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam
De resultaten van de hier beschreven studie laten zien dat er nu ook voor blaaskanker in de tweede lijn een nieuwe behandelmethode in zicht lijkt te komen. Het blokkeren van PD-L1 is een geheel nieuwe manier om kanker te bestrijden. Naast blaaskanker zijn ook veelbelovende resultaten behaald in studies bij onder andere niercelcarcinoom, longkanker en melanoom.
Goed nieuws is dat naast Roche ook BMS en Merck zich op verschillende varianten van dit antilichaam hebben gestort. Daarnaast is het waarschijnlijk dat de onderzoeken zich vrij snel ook zullen gaan richten op de eerste lijn, dus hetzij in combinatie met de middelen die we nu in eerste lijn geven (cisplatinumbevattend schema) of misschien zelfs wel in directe vergelijking met bijvoorbeeld een carboplatineschema.
Oncologie Up-to-date 2013 vol 5 nummer 4