Fusies van tyrosinekinasegenen – anders dan de bekende BCR-ABL1-fusie – komen voor bij 16% van de patiënten met B-celprecursor acute lymfatische leukemie (BCP-ALL) met een hoog-risico signatuur , terwijl geen van die fusies werden aangetroffen bij andere typen BCP-ALL. Patiënten met die fusies vertoonden latere therapierespons. De aanwezigheid van tyrosinekinasefusies had echter geen invloed op de uitkomst: die was slecht bij alle patiënten met het hoog-risico signatuur in vergelijking met andere typen BCP-ALL. Dat bleek uit een analyse van 204 kinderen, gepresenteerd door dr. Judith Boer (Erasmus MC – Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam) tijdens het EHA-congres in Wenen.
Grote verschillen in genexpressiepatronen illustreren de heterogeniteit van pediatrische BCP-ALL. Op basis van die patronen konden Boer en collega’s patiënten in verschillende groepen classificeren. Het genexpressiepatroon van de zogeheten BCR-ABL1-like subgroep lijkt op dat van patiënten die positief zijn voor het BCR-ABL1-fusie-eiwit, ook al is die fusie zelf niet aanwezig. Beide typen hebben een vergelijkbaar slechte prognose en worden beschouwd als hoog-risico.1,2 De BCR-ABL1-like subgroep omvat ongeveer 15-20% van alle BCP-ALL-patiënten, en wordt gekarakteriseerd door activering van de JAK- en ABL-kinaseroutes.
De onderzoekers vroegen zich af hoe vaak andere tyrosinekinasefusies voorkomen bij die nieuwe hoog-risico subgroep. In een cohort van 204 kinderen met BCR-ABL1-negatieve BCP-ALL, waaronder 92 van het BCR-ABL1-like type, bepaalden ze de frequentie van een aantal eerder beschreven fusie-eiwitten en evalueerden de prognose en therapiegevoeligheid.3 Daarnaast verzamelden ze andere moleculaire gegevens, waaronder het voorkomen van mutaties in JAK1/2.
Vaker fusies
In totaal troffen de onderzoekers twaalf fusies aan bij 73 BCR-ABL1-like patiënten (16%) en geen enkele bij de overige patiënten. Fusies betroffen de kinases ABL1/2 en JAK2, en de groeifactorreceptoren PDGFR1 en CSF1R. Alle fusies resulteerden in verhoogde expressie. Opvallend genoeg kwamen mutaties in JAK2 minder vaak voor bij de BCR-ABL1-like patiënten dan bij de overige patiënten (2% versus 10%, respectievelijk).
Het al of niet aanwezig zijn van een tyrosinekinasefusie had geen invloed op terugkeer van de ziekte. De cumulatieve incidentie van recidieven (CIR) was vergelijkbaar tussen fusie-positieve en fusie-negatieve BCR-ABL1-like patiënten. Opvallend was dat fusie-positieve patienten minder vaak een complete remissie na inductietherapie bereikten dan fusie-negatieve BCR-ABL1-like patiënten (42% versus 17%).
Fusie als target
Cellen verkregen van patiënten met de EBF1-PDGFRB-fusie vertoonden meer celdood na ex-vivo behandeling met imatinib, een remmer van BCR-ABL1, cKIT en PDGFR. Combinatie met prednison gaf een nog sterker cytotoxisch effect op cellen van twee van de drie patiënten positief voor die fusie. “Imatinib, alleen of in combinatie met prednison, zou een rol kunnen spelen in een specifiekere behandeling van EBF1-PDGFRB-positieve patiënten”, aldus Boer.
Referenties
1. Den Boer ML, et al. Lancet Oncol 2009;10:125-34.
2. Mullighan CG, et al. N Engl J Med 2009;360:470-80.
3. Boer J, et al. 2015 EHA congress; abstr S436.
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 4
Legenda
Figuur 1. FISH met Cytocell break apart PDGFRB probes, waarbij het rode signaal 3′ van PDGFRB ligt (centromeerkant) en het groene 5′ (telomeerkant). Bij deze patiënt is het stuk van chromosoom 5q tussen EBF1 en PDGFRB gedeleteerd, wat zichtbaar is in de FISH als een ontbrekend groen signaal. Het rode signaal ligt op het kortere chromosoom 5.