Onlangs publiceerde The Lancet Oncology de overlevingsresultaten van een gecombineerde analyse naar afatinib versus chemotherapie bij patiënten met een EGFR-mutatiepositief NSCLC. Afatinib gaf een overlevingswinst van meer dan een jaar in een subgroep patiënten met een exon 19-deletie. Tijdens het 17e Nationale Longkanker Symposium ging prof. dr. James Yang (National Taiwan University Hospital, Taiwan) in op de vraag welke tyrosinekinaseremmer het best in eerste lijn ingezet kan worden.
De afgelopen jaren onderzochten verschillende studies het effect van EGFR-TKI’s versus chemotherapie. De mediane progressievrije overleving (PFS) van de inmiddels geregistreerde EGFR-TKI’s (gefitinib, erlotinib en afatinib) verschilt niet veel tussen de studies en valt in een spreiding van 9 tot 13 maanden voor een EGFR-TKI versus 4 tot 7 maanden voor chemotherapie, zo liet Yang bij aanvang van zijn presentatie weten. “Dus zeker voor een patiënt met een EGFR-mutatie zou je, als je de PFS als belangrijkste eindpunt beschouwt, moeten kiezen voor een EGFR-TKI als eerstelijnsbehandeling”, stelde Yang.
Vergroten effect
Het effect van een behandeling met een EGFR-TKI bij EGFR-mutatiepositieve patiënten kan mogelijk nog vergroot worden door bijvoorbeeld na progressie door te behandelen. Dit is onderzocht in een open-label, fase 2-studie met een enkele arm waarin erlotinib werd gegeven tot progressie volgens de RECIST (PFS1).1 De behandelend arts kon vervolgens beslissen of de patiënt doorbehandeld werd met erlotinib tot aan tweede progressie (PFS2) of niet. Van de patiënten werd uiteindelijk 45% doorbehandeld wat leidde tot een additionele drie maanden PFS (PFS1: 11,0 maanden; PFS2: 14,1 maanden). “Persoonlijk denk ik dat dit acceptabel is en dat doorbehandelen met een EGFR-TKI iets is wat we kunnen overwegen voor onze patiënten”, concludeerde Yang.
Een tweede mogelijkheid om het effect van een EGFR-TKI-behandeling te vergroten, is een combinatie met bijvoorbeeld chemotherapie of een angiogeneseremmer. Een positief effect van deze strategie werd gevonden in een open-label, gerandomiseerde fase 2-studie waarbij NSCLC-patiënten met een activerende EGFR-mutatie gerandomiseerd werden naar behandeling met alleen erlotinib of erlotinib plus bevacizumab.2 Yang: “Het verschil tussen beide armen was groot. Patiënten die behandeld waren met alleen erlotinib lieten een mediane PFS zien van 9,7 maanden. Dit was 16,0 maanden voor erlotinib plus bevacizumab.” Yang voegde hier wel aan toe dat hij nog graag de overlevingsgegevens en een bevestiging van deze resultaten ziet.
Exon 19-deletie
Naast de geregistreerde eerste- en tweedegeneratie-TKI’s zijn inmiddels ook enkele derdegeneratie-EGFR-TKI’s in ontwikkeling. Yang gaf aan dat het waarschijnlijk nog even kan duren voor bekend is of een derdegeneratie-TKI in eerste lijn gegeven kan worden. “De keuze voor een EGFR-TKI in eerstelijnssetting gaat vandaag de dag tussen de eerste (gefitinib of erlotinib) en tweede generatie (afatinib)”, stelde hij. Resultaten van vergelijkende studies om de beslissing op te baseren, ontbreken echter op dit moment.
Onlangs zijn wel de overlevingsgegevens van een gecombineerde analyse van de LUX-Lung 3 en de LUX-Lung 6 gepubliceerd.3 Beide fase 3-studies vergeleken afatinib met chemotherapie. Patiënten werden gestratificeerd naar EGFR-mutatietype. Een vooraf geplande analyse keek specifiek naar de mediane totale overleving (OS) van patiënten met de veelvoorkomende exon 19-deletie en exon 21-puntmutatie (Leu858Arg). “We waren redelijk zeker dat we met deze studies het primaire eindpunt PFS zouden behalen, maar wilden graag weten of afatinib in eerste lijn de overlevingsgegevens niet zou compromitteren”, aldus Yang. OS werd niet als primair eindpunt gebruikt omdat in eerdere studies met een EGFR-TKI versus chemotherapie de overleving niet verschilde tussen beide armen wegens de mogelijkheid van cross-over na falen van de eerstelijnsbehandeling.
De resultaten van de gecombineerde analyse toonden dat de mediane OS niet-significant verschilde tussen afatinib en chemotherapie (respectievelijk 31,6 en 28,2 maanden in LUX-Lung 3 en 23,6 versus 23,5 maanden in LUX-Lung 6). De subgroepanalyse naar de veelvoorkomende mutaties liet echter zien dat in de afatinibarm patiënten met een exon 19-deletie een overlevingswinst hadden van meer dan een jaar ten opzichte van dezelfde patiëntengroep in de chemotherapiearm. In LUX-Lung 3 was de mediane OS voor patiënten met een exon 19-deletie 33,3 maanden met afatinib en 21,1 met chemotherapie (HR 0,54; p=0,0015). Voor LUX-Lung 6 was dit respectievelijk 31,4 en 18,4 maanden (HR 0,64; p=0,0229). Voor patiënten met een exon 21-puntmutatie werd daarentegen geen verschil in mediane OS gevonden tussen beide behandelarmen. Yang: “We weten niet goed hoe we de overlevingswinst voor patiënten met een deletie in exon 19 moeten verklaren.” Onderzocht is nog of het verschil lag in de cross-over die toegestaan was in beide studies, maar dat bleek niet het geval.
Head-to-head
Op dit moment wordt uitgekeken naar de resultaten van de head-to-head-studie naar afatinib versus gefitinib, de LUX-Lung 7. Yang temperde echter de verwachtingen naar aanleiding van deze vergelijkende studie. “De studie is opgezet voor het bepalen van een verschil in PFS, niet in OS. We wisten bij het opzetten van het onderzoek nog niet dat er sprake zou kunnen zijn van een overlevingsverschil met afatinib bij exon 19-deleties. Daarnaast ontvangen veel patiënten op een later moment in de studie een derdegeneratie-TKI, wat de overlevingsgegevens mogelijk beïnvloedt.”
Yang concludeerde dat afatinib in eerste lijn een overlevingsvoordeel laat zien bij patiënten met een exon 19-deletie. Hij verwacht echter niet dat er meer studies komen, vanwege de ontwikkeling van de derdegeneratie-TKI’s. “Maar ik ben ervan overtuigd dat ons beeld van patiënten met een deletie in exon 19 is veranderd”, aldus Yang.
Referenties
1. Park K, et al. Ann Oncol 2014;25 (suppl 4): iv426-iv470. 10.1093/annonc/mdu349.
2. Seto T, et al. Lancet Oncol 2014;15:1236-44.
3. Yang JC, et al. Lancet Oncol 2015;16:141-51.
Drs. B.D. Hagenaars, medical writer
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 2