De definitieve analyse van de gerandomiseerde fase 3 COMBI-d-studie laat zien dat de behandeling van BRAF-gemuteerd, gemetastaseerd melanoom met dabrafenib plus trametinib vergeleken met dabrafenibmonotherapie de progressievrije en totale overleving significant verbetert. Bovendien bleek deze behandeling geassocieerd met een voorspelbare en beheersbare toxiciteit, verklaarde dr. Georgina Long (Sydney, Australië) tijdens de ASCO Annual Meeting 2015.
In het merendeel van de melanomen wordt de RAS/MAP-signaaltransductieroute constitutief geactiveerd. In ongeveer 40% van de gevallen wordt dit veroorzaakt door mutaties op positie V600 van het BRAF-gen. Dabrafenib is een remmer van B-Raf, de kinase die door het BRAF-gen wordt gecodeerd. Klinische studies lieten zien dat dabrafenib is geassocieerd met significante activiteit tegen BRAF-gemuteerde melanomen, maar ook met toxische effecten, zoals de ontwikkeling van een hyperproliferatieve huid.1 Ook trametinib, een remmer van de kinase MEK uit dezelfde route, leidt vergeleken met chemotherapie tot een verbeterde overleving van melanoompatiënten.2
De gerandomiseerde fase 3 COMBI-d-studie evalueerde het resultaat van dabrafenib plus trametinib (DT) versus dabrafenib plus placebo (DP) als eerstelijnsbehandelingen voor BRAF(V600E/K)-gemuteerd, gemetastaseerd melanoom. Het primaire eindpunt van deze studie was de progressievrije overleving (PFS). Secundaire eindpunten bestonden uit de totale overleving (OS), totaleresponspercentage (ORR), duur van de respons (DoR), en toxiciteit. Eerder liet de primaire analyse zien dat DT in vergelijking met DP de PFS significant verbeterde.3 Bovendien suggereerde de interimanalyse een gunstig effect van DT op de OS. Op het jaarlijkse congres van de ASCO presenteerde Long de resultaten die uit de definitieve analyse van de OS naar voren kwamen.
Verbeterde OS
Een totaal van 423 BRAF-gemuteerde patiënten werd 1:1 gerandomiseerd naar DT of DP.4 Analyse van de mediane OS liet zien dat deze na behandeling met DT vergeleken met DP significant verbeterde (25,1 versus 18,7 maanden; HR 0,71; 95% BI 0,55-0,92; p=0,011). De één- en tweejaars OS waren respectievelijk 74% en 51% voor DT, en 68% en 42% voor DP. Deze resultaten bleken consistent binnen alle geanalyseerde subgroepen, waaronder die op basis van leeftijd, stadium en het aantal metastasen. Na progressie werd 51% van de patiënten in de DP-arm en slechts 33% in de DT-arm met een opvolgende therapie behandeld. Opnieuw was DT vergeleken met DP geassocieerd met een significant verlengde mediane PFS (11,0 versus 8,8 maanden; HR 0,67; 95% BI 0,53-0,84; p<0,001). Daarnaast resulteerde DT in een ORR van 69% versus 53% na DP (p=0,001), en in een DoR van 12,9 maanden na DT en 10,6 maanden na behandeling met DP.
Bijwerkingen werden bij 97% van de patiënten in beide armen waargenomen. De meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde, bijwerkingen in de DT-arm waren koorts (52% in de DT-arm versus 25% in de DP-arm), koude rillingen (28% versus 14%) en vermoeidheid (27% versus 28%).
Op basis van deze resultaten concludeerde Long dat “dabrafenib plus trametinib een nieuwe standaard van zorg vertegenwoordigt bij BRAF V600-gemuteerd, gemetastaseerd melanoom.”
Referenties
1. Hauschild A, et al. Lancet 2012;380:358-65.
2. Flaherty KT, et al. N Engl J Med 2012;367:107-14.
3. Long GV, et al. N Engl J Med 2014;371:1877-88.
4. Long GV, et al. Lancet 2015 May 29. pii: S0140-6736(15)60898-4. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60898-4. [Epub ahead of print]
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 4