Toevoeging van sorafenib aan standaard chemotherapie resulteert in een significante verlenging van de gebeurtenisvrije en recidiefvrije overleving van patiënten met acute myeloïde leukemie in de leeftijd van 18-60 jaar, zij het met toegenomen toxiciteit. Tijdens het ASH-congres presenteerde Christoph Röllig (Universiteitskliniek Dresden, Duitsland) de resultaten van de gerandomiseerde SAL-SORAML studie.
De multikinaseremmer sorafenib blokkeert verschillende signaleringsroutes die mogelijk betrokken zijn bij het ontstaan en de progressie van leukemie. Sorafenib vertoonde klinische activiteit in kleine, niet-gerandomiseerde studies bij patiënten met acute myeloïde leukemie (AML). In een gerandomiseerde studie bij oudere AML-patiënten bood toevoeging van sorafenib aan standaard chemotherapie geen voordeel, maar leidde tot verhoogde morbiditeit.1 Omdat bij jongere patiënten de biologie van de ziekte vermoedelijk anders is en ze een extra middel waarschijnlijk beter kunnen verdragen, besloot de Duitse Studienallianz Leukämie (SAL) om een tweede gerandomiseerde studie op te zetten bij deze patiëntengroep.2
Jongere patiënten
De dubbelblinde gerandomiseerde studie includeerde 267 patiënten met de novo AML in de leeftijd van 18-60 jaar, en een conditie geschikt voor intensieve therapie. Stratificatie in risicogroepen vond plaats op basis van cytogenetische en moleculaire afwijkingen. Na een 1:1 randomisatie ontvingen de patiënten sorafenib (800 mg/dag) of placebo toegevoegd aan de standaard chemotherapie tijdens inductie (daunorubicine) en consolidatie (hoge-dosiscytarabine), gevolgd door twaalf maanden onderhoudstherapie. Patiënten met een intermediair risico en een bloedverwante donor en alle hoog-risicopatiënten met een geschikte donor kwamen in aanmerking voor allogene stamceltransplantatie bij eerste complete remissie (CR).
Gebeurtenisvrije overleving (EFS) vormde het primaire eindpunt, recidiefvrije overleving (RFS), totale overleving (OS), percentage CR en toxiciteit behoorden tot de secundaire eindpunten. Tussen beide armen waren de patiëntkarakteristieken vergelijkbaar. Zeventien procent van de patiënten vertoonde een ITD-mutatie in het kinase FLT3.
Langere EFS en RFS
Na een mediane follow-up van 36 maanden was de mediane EFS in de sorafenibarm significant langer dan in de placeboarm (respectievelijk 20,5 versus 9,2 maanden), overeenkomend met een driejaars-EFS van respectievelijk 40% versus 22% (p=0,013). De driejaars-RFS was ook significant hoger met 56% voor sorafenib en 38% voor placebo (p=0,017). De mediane RFS was 23 maanden voor placebo en werd niet bereikt voor sorafenib.
“Op dit moment zien we nog geen duidelijk voordeel voor de totale overleving van patiënten behandeld in de sorafenibarm”, meldde Röllig. De mediane OS werd niet bereikt en de driejaars-OS was met 63% in de sorafenibarm en 56% in de placeboarm niet-significant verschillend (p=0,382). Patiënten met de FLT3-ITD-mutatie vertoonden geen verschil in EFS, maar de onderzoekers zagen een trend voor een betere RFS en OS bij behandeling met sorafenib. Het is onduidelijk waarom sorafenib klinische effectiviteit vertoont in een voornamelijk FLT3-ITD-negatieve populatie. “We kunnen alleen speculeren dat de inhibitie van andere kinases dan FLT3 verantwoordelijk is voor de effectiviteit van dit middel bij deze patiënten”, aldus Röllig.
Behandeling met sorafenib verhoogde het risico op koorts, diarree, bloedingen, levertoxiciteit, hand-voetsyndroom en huiduitslag. Over het algemeen werd de behandeling goed verdragen.
“Deze gegevens bieden een hoge mate van bewijs van de effectiviteit van sorafenib bij jongere AML-patiënten”, concludeerde Röllig. “Dit is de eerste gerandomiseerde studie die laat zien dat een kinaseremmer werkt bij AML.”
Referenties
1. Serve H, et al. J Clin Oncol 2013;31:3110-8.
2. Röllig C, et al. Blood 2014;124: abstr 6.
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 1