Met een vijfjaarsoverleving van 5% voor slokdarm- en 25% voor maagkanker is de prognose van beide kankersoorten in Europa nog altijd ronduit slecht. Patiënten met een gevorderd maagcarcinoom overleven na chemotherapie gemiddeld nog hooguit een jaar. Dat zijn geen resultaten waarmee we tevreden kunnen zijn, vond prof. dr. Florian Lordick (Universitair Kankercentrum Leipzig, Duitsland) in de keynote lecture van het congres. Lordick gaf een uitgebreid overzicht van de stand van zaken op het gebied van targeted therapy, en van wat er op dit punt in de nabije toekomst te verwachten valt.
Een van de redenen waarom de huidige behandelingen bij maagkanker onvoldoende aanslaan, is dat maagtumoren genetisch uiterst complex zijn. Specifieke mutaties die verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van sporadische maagkanker zijn echter nog steeds niet gevonden, behoudens de eerder op de ochtend door dr. Annemieke Cats, Antoni van Leeuwenhoek te Amsterdam, aangehaalde CDH1- en CTNNA1-kiembaanmutaties. “Het zou eenvoudiger worden als we weten wat de driver mutations zijn, omdat we patiënten dan gerichter zouden kunnen behandelen”, aldus Lordick. Onderzoek naar genamplificaties heeft de laatste jaren wel enkele potentiële targets voor behandeling aan het licht gebracht, waaronder HER2, EGFR en MET.
Zo blijken patiënten met een HER2-positief stadium 4 maag- of gastro-oesofageale overgangstumor baat te hebben bij trastuzumab als toevoeging aan chemotherapie; de effectiviteit van de behandeling is gecorreleerd aan de mate van HER2-expressie.1 De tyrosinekinaseremmer lapatinib bleek echter niet effectief bij deze patiënten.2,3 Studies met pertuzumab en trastuzumab emtansine (TDM-1) lopen nog. In de neoadjuvante setting zal binnenkort de INNOVATION-studie de effectiviteit van trastuzumab en de experimentele combinatie van trastuzumab en pertuzumab onderzoeken; beide samen met chemotherapie.
Een belangrijke reden voor het falen van anti-HER2-behandeling bij maagkanker is de histologische heterogeniteit van de tumor. Deze vormt een bron van sampling errors en leidt tot een aanzienlijk percentage fout-positieve en vooral fout-negatieve uitslagen.4 Daarnaast is er het risico dat de tumor resistentie ontwikkelt tegen de behandeling. Voor borstkanker zijn inmiddels diverse factoren bekend die een mogelijke rol spelen bij lapatinibresistentie, waaronder de PIK3CA-mutatie, HER3-dimerisatie, upregulering van tyrosinekinases uit de SRC-familie en verlies van PTEN.
Tegenvallende resultaten
De resultaten met middelen gericht tegen EGFR zijn tot nu ronduit teleurstellend. In twee parallelle fase 3-studies met cetuximab en panitumumab leidde EGFR-remming niet tot betere overleving.5,6 Sterker nog, in de panitumumabstudie leefden patiënten in de experimentele arm zelfs korter. Subgroepanalyse suggereert dat patiënten met de sterkste EGFR-overexpressie enige baat bij cetuximab hebben, maar dit is slechts een uiterst beperkte subgroep.
Teleurstellende resultaten waren er ook met rilotumumab, een monoklonaal antilichaam tegen MET en een natuurlijke ligand van deze receptor, HGF. MET-overexpressie is gecorreleerd met agressieve tumoren, en deze patiënten hebben dan ook een zeer slechte prognose. Een relatief grote placebogecontroleerde fase 2-studie onderzocht rilotumumab samen met chemotherapie als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met een maag- of gastro-oesofageale overgangstumor. De progressievrije overleving verbeterde, en rilotumumab werd in het algemeen goed verdragen. In de hierop volgende fase 3-studie, werden de goede verwachtingen helaas niet ingelost: de studie moest recentelijk worden gestaakt vanwege oversterfte in de rilotumumabarm.7
De MET-remmer AMG337 is in onderzoek in een kleine studie met slechts 13 patiënten. “Misschien moeten we ons toch meer gaan richten op kleine, goed gedefinieerde subgroepen van patiënten om echt vooruitgang te kunnen boeken”, concludeerde Lordick. Daarbij staan echter praktische bezwaren in de weg. “Slecht 1,5% van de maag- en gastro-oesofageale overgangstumoren vertoont MET-overexpressie. Dat betekent dat er zelfs in Berlijn, de grootste stad van Duitsland, per jaar bij benadering niet meer dan 14 patiënten zullen zijn. Studies van voldoende omvang zijn dus moeilijk te realiseren. We zullen dus moeten samenwerken.”
Successen
Toch zijn er ook successen te melden. Dat geldt vooral voor ramucirumab, een recent geïntroduceerd monoklonaal antilichaam met antiangiogene eigenschappen. In de REGARD-studie (n=335), die tweedelijns ramucirumab bij stadium 4 maag- of gastro-oesofageale overgangstumoren vergeleek met best supportive care, verbeterde de overleving van 3,8 naar 5,2 maanden (HR 0,776; p=0,047).8 Deze overleving is vergelijkbaar met die van irinotecan, docetaxel en de combinatie van beide in dezelfde setting. De RAINBOW-studie (n=665) liet zien dat ramucirumab goed te integreren is in de chemotherapeutische behandeling met paclitaxel. Dit resulteerde in een betere respons en langere overleving (zowel PFS als OS) dan paclitaxel alleen.9 De uiteindelijke keuze van de behandeling voor deze categorie patiënten zal in de praktijk worden bepaald door de performance status, de mate waarin eerstelijnschemo werd verdragen, het belang van remissie, en de voorkeur van de patiënt zelf.10
Voor maagkanker werden inmiddels op grond van uitgebreide moleculaire analyse vier subtypen onderscheiden, gekenmerkt door achtereenvolgens associatie met het epstein-barrvirus (EBV), microsatellietinstabiliteit, genomische stabiliteit en chromosomale instabiliteit. Deze subtypen hebben elk hun eigen verspreiding over de maag. Het EBV-subtype wordt onder meer gekenmerkt door overexpressie van PD-L1/2, wat aanknopingspunten biedt voor gerichte behandeling. De eerste resultaten met pembrolizumab, een monoklonaal antilichaam tegen PD-L1, werden recentelijk gepresenteerd. Bij ongeveer de helft van de patiënten nam de tumor in omvang af, en er bleek een duidelijk verband te zijn tussen PD-L1-expressie en respons.11Grotere studies zullen dit moeten bevestigen.
Referenties
1.Bang Y, et al. Lancet 2010;376:687-97.
2. Satoh T, et al. J Clin Oncol 2014;32:2039-49.
3. Lorenzen S, et al. Eur J Cancer 2015;51:569-76.
4. Warneke V, et al. Ann Oncol 2013;725-33.
5. Lordick F, et al. Lancet Oncol 2013;14:490-9.
6. Waddell T, et al. Lancet Oncol 2013:14:481-9.
7. Kwak EL, et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl 3): abstr 1.
8. Fuchs CS, et al. Lancet 2014;383:31-9.
9. Wilke H, et al. Lancet Oncol 2014;15:1224-35.
10. Lordick F, et al. Nature Rev Clin Oncol 2015;12:7-8.
11. Muro K, et al. J Clin Oncol 2015;33 (suppl 3): abstr 3.
Dr. H.E. van Moorsel, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 3