Respons met brentuximab vedotine bij CD30+ perifeer T-cellymfoom

17-10-2014

Patiënten met CD30+ perifeer T-cellymfoom vertonen een goede en duurzame respons na eerstelijnsbehandeling met brentuximab vedotine in combinatie met chemotherapie. Na twee jaar is de progressievrije overleving 54% en de totale overleving 80%. Dr. Michelle Fanale (Houston, Verenigde Staten) presenteerde follow-upgegevens van een fase 1-studie tijdens het ESMO-congres in Madrid.

De standaardbehandeling van patiënten met perifeer T-cellymfoom (PTCL) bestaat uit op antracyclines gebaseerde chemotherapie (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison; CHOP). In vergelijking met B-cellymfomen kent PTCL een slechte prognose. Ongeveer 40-50% van de patiënten bereikt complete remissie, en afhankelijk van het subtype is de vijfjaarsoverleving 12-49%.
CD30 komt tot expressie in de meeste gevallen van PTCL, waaronder alle systemische anaplastische grootcellige lymfomen (sALCL). Brentuximab vedotine bestaat uit een anti-CD30-antilichaam geconjugeerd met een toxische stof die microtubuli afbreekt. In een recente fase 2-studie vertoonde brentuximab vedotine klinische activiteit bij patiënten met recidief of refractair sALCL.1 Tijdens het ASH 2013-congres en in een recente publicatie lieten Fanale en collega’s zien dat brentuximab vedotine in combinatie met chemotherapie ook effectief is in de eerstelijnsbehandeling van PTCL.2,3

Update
Fanale en collega’s evalueerden in een fase 1-studie de veiligheid en effectiviteit van brentuximab vedotine in combinatie met chemotherapie in de eerstelijnsbehandeling van patiënten met CD30+ PTCL. In totaal ontvingen 26 patiënten zes cycli brentuximab vedotine (1,8 mg/kg, elke drie weken) in combinatie met CHP (CHOP zonder vincristine). Patiënten die respons vertoonden, konden nog tien extra cycli met alleen brentuximab vedotine ontvangen.
Het vaststellen van de veiligheid vormde het primaire eindpunt van de studie. Secundaire eindpunten waren objectieve en complete respons, progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS). In Madrid presenteerde Fanale een analyse van de resultaten van de combinatietherapie na twee jaar.4

Hoge respons

Negentien van de 26 patiënten in de studie hadden sALCL, waarvan zestien (62%) ALK-negatief wat geassocieerd is met een slechte prognose. De overige patiënten hadden andere PTCL-subtypen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 56 jaar, en ruim twee derde had stadium III/IV-ziekte. Bijna alle patiënten (88%) voltooiden alle zes cycli van de behandeling. Daarvan ontving 81% vervolgens onderhoudstherapie met alleen brentuximab vedotine en 42% van de patiënten ontving in totaal zestien cycli brentuximab vedotine.
De mate van respons was zeer hoog: alle 26 patiënten vertoonden objectieve respons na de combinatietherapie, en 23 van de 26 patiënten (88%) vertoonden complete respons, zoals de onderzoekers al eerder bekendmaakten.2,3,4 Na een mediane follow-up van 27,1 maanden was de tweejaars PFS 54%, en de tweejaars OS 80% (78% bij sALCL, 85% bij andere PTCL).
De meest voorkomende bijwerkingen (alle gradaties; >50%) waren perifere neuropathie, misselijkheid, vermoeidheid, diarree en haarverlies. Graad 3/4-bijwerkingen waren onder andere febriele neutropenie, neutropenie en anemie. Sterfgevallen door toxiciteit van de behandeling kwamen niet voor en alle bijwerkingen waren goed te beheersen.
“Dit behandelingsregime is niet alleen effectief maar heeft ook beheersbare toxiciteit. De hoge mate van respons steekt positief af bij de kortetermijnrespons van andere, zelfs intensievere regimes”, aldus Fanale. De nog lopende gerandomiseerde fase 3-studie ECHELON-2 maakt een directe vergelijking tussen behandeling met brentuximab vedotine+CHP en behandeling met alleen CHOP bij CD30+ PTCL-patiënten (ClincalTrials.gov NCT01777152).

Referenties
1. Pro B, et al. J Clin Oncol 2012;30:2190-6.
2. Fanale MA, et al. Blood 2013;122:4386.
3. Fanale MA, et al. J Clin Oncol 2014;32:3137-43.
4. Fanale MA, et al. ESMO 2014; abstr 944O.

Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist

Commentaar prof. dr. J.C. Kluin-Nelemans, internist-hematoloog, UMC Groningen
Het perifere T-cellymfoom wordt, als tegenhanger van het diffuus grootcellig B-cellymfoom, beschouwd als een non-hodgkinlymfoom met een zeer slechte prognose. Het lymfoom is weinig populair om te onderzoeken gezien de zeldzaamheid ervan bij een patiëntengroep met vaak een slechte performance. Het perifere T-cellymfoom is een verzamelnaam voor een aantal entiteiten die een zeer verschillend klinisch gedrag vertonen en ook zeer uiteenlopende responsen en overlevingsresultaten vertonen op CHOP-like chemotherapie. Eén zeer interessante subgroep die circa 10-15% omvat van alle perifere T-cellymfomen, is het anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) dat gekenmerkt wordt door expressie van het CD30-eiwit. Dit type lymfoom kan ook weer uitgesplitst worden naar de aan- of afwezigheid van de kinase ALK. ALCL heeft -met ALK-expressie- een uitstekende prognose (>80-90% langetermijnoverleving), terwijl ALCL zonder ALK-expressie een overleving heeft van circa 50% op lange termijn. De overige perifere T cellymfomen doen het veel en veel slechter met -in het geval van stadium III/IV-ziekte- overlevingscurves van maximaal 5-10% op de lange termijn.
Tot op heden is de standaardtherapie voor perifere T-cellymfomen CHOP-chemotherapie (bij jongeren <60 jaar bij voorkeur CHOEP, dat wil zeggen met extra etoposide), na zes kuren gevolgd door hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie als patiënten dit aan kunnen. Patiënten met een ALK -positief ALCL hoeven geen stamceltransplantatie te ondergaan gezien hun veel betere prognose.
Al vele jaren wordt gezocht naar verbeteringen van de behandelingsresultaten van patiënten met een perifeer T-cellymfoom. Terwijl bij B-cellymfomen rituximab als anti-CD20-antistof (B-celmerker) toegevoegd aan CHOP-chemotherapie zijn enorme winst heeft laten zien, is het nog niet gelukt een goede antistof te vinden tegen T-cellen als toevoeging aan CHOP. Er zijn vele fase 2-studies verricht (in Nederland de HOVON 69-studie) met de antistof alemtuzumab (anti-CD52) toegevoegd aan CHOP. Deze studies zijn gevolgd door twee grote Europese investigator-initiated fase 3-studies (de ACT-1 en ACT-2; voor Nederland de HOVON 90- en HOVON 91-studies) met alemtuzumab-CHOP, voor jongere en oudere patiënten met een T-cellymfoom. Hierbij werden -vanwege de globaal betere prognose- overigens alle patiënten met een ALCL (ALK+ of ALK-) uitgesloten. De resultaten van deze studies zullen waarschijnlijk in de loop van 2015 bekend worden.
Zeer veelbelovend is de ontwikkeling van een antistof tegen CD30, waaraan een toxine is gekoppeld: brentuximab vedotine. Deze antistof liet jaren geleden (2008) al als monotherapie spectaculaire resultaten zien bij patiënten met een gerecidiveerd ALCL. Behalve ALCL vertonen sommige andere vormen van T-cellymfoom ook in meer of mindere mate CD30-expressie, zodat het inzetten van deze nieuwe antistof hopelijk voor een grote doelgroep bruikbaar zou kunnen zijn. Het heeft eigenlijk lang geduurd alvorens de eerste studies gerapporteerd werden waarbij brentuximab vedotine toegepast werd bij patiënten met een nieuwe diagnose CD30+ T-cellymfoom, waarbij vanzelfsprekend in eerste instantie de aandacht gericht was op de ALCL-groepen.
Het is goed om met deze gegevens in het achterhoofd de resultaten van Fanale et al. te bezien, waarbij brentuximab vedotine upfront werd toegevoegd aan CHP (CHOP zonder vincristine gezien de neurotoxiciteit van de toxine vedotine), gevolgd door een onderhoudsbehandeling met alleen brentuximab. Hoewel de fase 1-studie formeel opgezet was om toxiciteit te meten, zijn natuurlijk ook als secundair eindpunt respons, progressievrije en totale overleving vastgelegd.
Na alle gespannen verwachtingen vallen deze resultaten wat tegen, zeker wanneer deze vergeleken worden met de vele andere fase 2-studies met nieuwe schema’s voor T-cellymfoom: weliswaar werd een zeer hoog percentage complete remissies geconstateerd, maar toch ook snel weer veel (11/23) recidieven, en de vraag is of er een plateau in de progressievrije overlevingscurve zichtbaar wordt. De onderhoudsbehandeling ná zes kuren met brentuximab vedotine/CHP met alleen brentuximab vedotine is dus niet effectief genoeg, hetgeen ook betekent dat het niveau van ‘complete remissie’ niet diep genoeg is geweest.
Er is nog een lange, maar wel hoopvolle weg te gaan, waarbij vooral energie gestoken moet worden in het consolideren van de zeer goede responsen. Een betere inductiebehandeling, gevolgd door een betere consolidatie (toch weer autologe stamceltransplantatie?), en dit alles in een fase 3-setting zullen nodig zijn om de méérwaarde van brentuximab vedotine te bewijzen. De ECHELON-2-studie zal hopelijk binnenkort meer inzicht geven. Tot slot is het ook zeer verheugend dat de ‘underdog’ perifeer T-cellymfoom nu meer in de schijnwerpers komt te staan, met door deze nieuwe ontwikkelingen op den duur ongetwijfeld ook betere uitkomsten voor de patiënten met deze aandoening.  

Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 6