Vessel co-option is, naast angiogenese, een van de mechanismen die tumoren kunnen gebruiken voor vascularisatie. Prof. dr. Andrew Reynolds (The Institute of Cancer Research, Londen, Verenigd Koninkrijk) besprak tijdens de EMCCC 2014 de associatie tussen vessel co-option en een gebrek aan respons op bevacizumab.
Vessel co-option is het proces waarbij invasieve tumoren om bestaande bloedvaten heen groeien en die gebruiken voor zuurstof en voedingsstoffen. Colorectale levermetastasen zijn een goed model om naar dit mechanisme te kijken. Het is namelijk bekend dat colorectale levermetastasen in drie verschillende groeipatronen voorkomen: het pushing-, desmoplastische en replacementpatroon. “Waar de eerste twee gebruikmaken van angiogenese, maakt het replacementpatroon gebruik van vessel co-option”, legde Reynolds uit.
De respons op angiogeneseremmers is wisselend bij het gemetastaseerde colorectaal carcinoom. Om te achterhalen of het replacementpatroon en de daarmee geassocieerde vessel co-option hierbij een rol spelen, werd bij een groep patiënten uit het Royal Marsden Hospital gekeken naar de histologie van hun colorectale levermetastasen en gecorreleerd aan de respons op bevacizumab. Reynolds: “Hieruit kwam naar voren dat sommige patiënten een heel homogeen groeipatroon lieten zien, terwijl anderen een mix vertoonden. Het replacementpatroon bleek daarbij verrijkt in tumoren die nog levensvatbaar waren na een behandeling met bevacizumab. Dit suggereert dat dit patroon gerelateerd is aan resistentie tegen dit middel.”
Switchen groeipatroon
Deze bevinding is verder onderzocht in een muismodel waarin humane colorectale kankercellen direct in de lever van muizen geïnjecteerd werden. Vervolgens werd een Arp 2/3-knock-downmodel gecreëerd waarmee migratie van cellen van het replacementpatroon onderdrukt kon worden. Het gevolg was dat in de tumoren de mix van groeipatronen veranderde. Er bleek minder van het replacementpatroon aanwezig te zijn en meer van het desmoplastische patroon. Na injectie van een anti-VEGF-antilichaam bleek daarbij dat de tumoren die geswitcht waren van replacement- naar desmoplastisch patroon, gevoelig waren geworden voor de therapie.
Nog geen biomarker
Reynolds was echter nog voorzichtig met het benoemen van het groeipatroon als biomarker voor respons. “Helaas weten we nog niet hoe we deze patronen moeten detecteren. Een biopsie kan nuttig zijn, maar je ziet maar een klein stukje tumor waarmee je wellicht de heterogeniteit van de metastase mist. We kijken naar aanwijzingen van bijvoorbeeld de primaire tumor, circulerende moleculaire markers of imaging. Wat we uiteindelijk hopen te doen, is het doelgericht behandelen van het replacementpatroon, mogelijk door het targeten van invasie, zoals in Arp 2/3-knock-downmuizen.”
Referentie
1. Reynolds AR. EMCCC 2014; abstr F10.
Drs. Bianca Hagenaars, medical writer
Commentaar prof. dr. A. Griffioen, hoogleraar Angiogenese, VU medisch centrum, Amsterdam
Hoewel de eerste angiogeneseremmers gepresenteerd werden als geneesmiddelen die geen of weinig resistentie zouden induceren, blijkt nu dat ook deze middelen na enige tijd onwerkzaam worden. Deze bevindingen die ook in de kliniek waargenomen worden, zetten onderzoekers aan tot het bestuderen van de oorzaken ervan. Dit onderzoek leidde ertoe dat een grote serie mechanismen kan worden onderkend die op langere termijn aanleiding geven tot ongevoeligheid voor angiogeneseremmers. De belangrijkste hiervan zijn de volgende. Ten eerste is er een grote collectie aan groeifactoren waar een tumor over kan beschikken om bloedvaten aan te trekken. Wordt één groeifactor weggevangen, dan kunnen tumorcellen muteren naar varianten die andere factoren produceren. Ten tweede kan het aantrekken van cellen uit het beenmerg die de immuunrespons onderdrukken, zoals myeloïde suppressorcellen en regulatoire T-lymfocyten aanleiding geven tot verminderde gevoeligheid voor angiogeneseremmers. Als laatste voorbeeld kan genoemd worden dat pericyten, de vasculaire steuncellen, in aantal kunnen toenemen door blootstelling aan angiogeneseremmers en zodoende endotheelcellen beschermen tegen de effecten van deze middelen.
Het mechanisme waar Reynolds over spreekt, is een bekend effect. Wanneer tumorcellen een ander groeipatroon kiezen door langs bestaande bloedvaten te groeien, is de afhankelijkheid van angiogenese verminderd en zal de gevoeligheid voor angiogeneseremmers ook afnemen. In deze categorie van resistentiemechanismen valt ook de mogelijkheid van tumorcellen om zelf, zonder tussenkomst van endotheelcellen, bloedvaten aan te leggen en zodoende bij te dragen aan circulatie. Dit proces wordt vasculogene mimicry genoemd en heeft begrijpelijkerwijs ook ongevoeligheid voor angiogeneseremmers tot gevolg.
Zowel de vessel co-option als de vasculogene mimicry suggereren dat optimale therapie voor kanker uitsluitend bereikt zal worden met combinatietherapieën die zowel gericht zijn tegen de tumorcellen zelf, als een component bevatten die bloedvatvorming tegengaat.
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 1