Resultaten van de fase 3 RAINBOW-studie bevestigen de effectiviteit van ramucirumab, een nieuw monoklonaal antilichaam tegen de VEGF-2-receptor, als tweedelijnsbehandeling voor patiënten met gevorderde maag- of gastro-oesofageale overgangstumoren bij wie chemotherapie in de eerste lijn faalde. Prof. dr. Hansjochen Wilke (Essen-Mitte Clinics, Essen, Duitsland) presenteerde de resultaten van deze studie tijdens het 2014 Gastrointestinal Cancers Symposium in San Francisco. De combinatie van ramucirumab met paclitaxel bleek de overleving bij deze patiënten te verlengen van 7,4 naar 9,6 maanden.
Maagkanker is wereldwijd de tweede oorzaak van sterfte door kanker. De prognose bij progressie na eerstelijnsbehandeling is slecht; deze patiënten krijgen momenteel tweedelijnschemotherapie met docetaxel, paclitaxel of irinotecan, of best supportive care. De onlangs gepubliceerde resultaten van de REGARD-studie lieten zien dat ramucirumab als monotherapie bij best supportive care de overleving bij patiënten met een gemetastaseerd carcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang verlengt van 3,8 naar 5,2 maanden.1 “In Europa ontvangt naar schatting slechts eenderde van alle patiënten een tweedelijnsbehandeling”, vertelde hoofdonderzoeker prof. dr. Hansjochen Wilke in San Francisco.
De internationale RAINBOW-studie onderzocht de effectiviteit van ramucirumab in combinatie met paclitaxel bij 665 patiënten met een gemetastaseerd carcinoom van de maag of de gastro-oesofageale overgang, die ziekteprogressie vertoonden binnen vier maanden na eerstelijnschemotherapie.2 De patiënten werden gerandomiseerd voor ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel. De behandeling werd gegeven in vierwekelijkse cycli, tot het moment van progressie, onacceptabele toxiciteit of overlijden.
Verrassend goede uitkomst
Toevoeging van ramucirumab aan paclitaxel bleek de totale overleving – het primaire eindpunt van de studie – te verlengen van 7,4 naar 9,6 maanden (p=0,0169). “Dit verschil van 2,2 maanden lijkt misschien niet zo groot, maar in deze moeilijk te behandelen patiëntenpopulatie is het een verrassend goede uitkomst”, aldus Wilke. “Deze overlevingswinst is niet alleen statistisch significant, maar zeker ook klinisch relevant.” De overlevingscurves in de twee studiearmen begonnen al na twee maanden uiteen te lopen, en het verschil bleef tot na het eerste jaar voortbestaan (zie Figuur 1). Dit vertaalde zich in een 19% lagere kans op overlijden. De combinatie van ramucirumab plus paclitaxel resulteerde zowel na zes als na twaalf maanden in een hoger overlevingspercentage.
Wilke liet verder zien dat ook de mediane progressievrije overleving significant toenam, van 2,9 naar 4,4 maanden. “Opmerkelijk was dat de progressievrije overleving in de ramucirumabarm zowel zes als negen maanden na de start van de behandeling bijna tweemaal zo hoog was als in de arm waarin alleen paclitaxel werd gegeven. Het risico op tumorprogressie daalde met 36%.” Toevoeging van ramucirumab aan paclitaxel resulteerde in een verhoogd responspercentage (28 versus 16%; p<0,0001), en in betere ziektecontrole (80 versus 64%; p<0,0001).
De meest voorkomende graad 3- of 4-bijwerkingen tijdens combinatiebehandeling met ramucirumab waren neutropenie, leukopenie en vermoeidheid. Neutropenie kwam weliswaar vaker voor bij patiënten die ramucirumab plus paclitaxel kregen dan bij paclitaxel alleen, maar de incidentie van febriele neutropenie was in beide armen vergelijkbaar (respectievelijk 3,1 versus 2,4%). Alle bijwerkingen lieten zich goed behandelen en er waren maar weinig patiënten die de behandeling vanwege bijwerkingen staakten.
Voordeel subgroepen
RAINBOW is de grootste studie die ooit is uitgevoerd bij deze categorie patiënten, voor wie er weinig perspectief bestaat. Een retrospectieve analyse van de tumorbiopten die in de RAINBOW-studie werden verzameld moet uitwijzen of er speciale subgroepen van patiënten zijn met een grotere kans om van behandeling met ramucirumab te profiteren. De FDA heeft inmiddels voorrangsstatus verleend aan de registratieaanvraag voor ramucirumab als tweedelijnsbehandeling. Een besluit hierover wordt in de eerste helft van 2014 verwacht. Het ligt in de bedoeling om ramucirumab ook in de eerste lijn te gaan onderzoeken.
Referenties
1. Fuchs CS, et al. Lancet 2014;383:31-9.
2. Wilke HJ, et al. J Clin Oncol 2014;32 (suppl 3): abstr LBA7.
Dr. H.E. van Moorsel, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. H.W.M. van Laarhoven, medisch oncoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
De RAINBOW-studie laat zien dat de combinatie van ramucirumab met paclitaxel significant beter is dan paclitaxelmonotherapie voor patiënten met vergevorderde maag- of gastro-oesofageale overgangstumoren, zowel in termen van overleving als in termen van responsrate. Deze winst in overleving gaat gepaard met slechts weinig extra bijwerkingen.
Uit de REGARD-studie weten we al dat ramucirumab effect heeft in de tweedelijnsbehandeling van deze patiëntenpopulatie, maar de effectiviteit is beperkt en het mediane overlevingsvoordeel ten opzichte van best supportive care overschrijdt de twee maanden niet. De combinatie van ramucirumab met paclitaxel doorbreekt deze ‘twee maanden grens’ wel, wat een goed resultaat genoemd mag worden in dit moeilijk te behandelen tumortype.
De tweedelijnsbehandeling van vergevorderde maag- of gastro-oesofageale overgangstumoren bestond vooralsnog uit taxanen (met name docetaxel), irinotecan of best supportive care. Uit andere studies weten we dat juist paclitaxel een goede chemotherapie ‘backbone’ vormt voor combinatiebehandeling met een angiogeneseremmer. De resultaten van de RAINBOW-studie kunnen daarom zeker niet zomaar worden geëxtrapoleerd naar andere chemotherapieregimes. Gegevens over de combinatie van ramucirumab met docetaxel of irinotecan zijn vooralsnog niet voorhanden.
Zowel voor de REGARD- als voor de RAINBOW-studie blijft de grote vraag hoe we die subpopulatie van patiënten kunnen identificeren die langdurig profiteert van de behandeling. Voor het zo effectief mogelijk inzetten van ramucirumab in de behandeling van vergevorderde maag- of gastro-oesofageale overgangstumoren is het ontwikkelen van predictieve markers essentieel.
Concluderend kan gesteld worden dat anti-angiogene therapie met ramucirumab in combinatie met paclitaxel een veelbelovende nieuwe behandelingsmogelijkheid biedt voor patiënten met vergevorderde maag- of gastro-oesofageale overgangstumoren. Aanvullend onderzoek naar patiëntenselectie en combinatiebehandeling is noodzakelijk om de uitkomsten verder te verbeteren.
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 2