“Vaak beantwoorden fase 3-studieresultaten onze initiële vragen, maar veel vaker blijven we achter met meer vragen dan waar we mee begonnen”, was het prikkelende statement van prof. dr. Kees Punt, medisch oncoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam. Hiermee introduceerde hij het satellietsymposium van de firma Bayer tijdens het European Multidisciplinary Colorectal Cancer Congress (EMCCC) op 24 en 25 november 2014 in Amsterdam. Dit symposium, getiteld ‘Optimizing drug development and evaluation’, ging in op de rol van observationele cohortstudies bij het colorectaal carcinoom.
Om zijn introducerende opmerking te verduidelijken, ging Punt in op de studieresultaten van regorafenib. Allereerst besprak hij de resultaten van de CORRECT-studie naar regorafenib en best supportive care (BSC) versus placebo en BSC bij patiënten met een gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) die niet reageren op de standaardbehandelingen.1 “Met een totale overleving (OS) van 6,4 maanden in de regorafenibarm en 5,0 maanden in de placeboarm (HR 0,77) is dit een positieve studie, maar voldoet regorafenib niet aan de criteria van de NVMO-commissie BOM”, zo gaf Punt aan. Daarentegen kon in een subgroepanalyse een aantal patiëntengroepen gedefinieerd worden die wel aan deze criteria voldeden.
In een vergelijkbare Aziatische studie, de CONCUR, werd een overlevingsvoordeel voor regorafenib van 2,5 maanden aangetoond (mediane OS 8,8 versus 6,3 maanden; HR 0,55), maar werd in de subgroepanalyse geen echte uitschieter gevonden.2,3
Punt: “Hoewel met beide studies een aantal vragen is beantwoord, is het nog niet duidelijk welke CRC-patiënten voordeel kunnen hebben van een behandeling met regorafenib.” Dit zal nu nog onderzocht moeten worden in fase 4-studies, zoals de pas opgezette CORRELATE-studie.4 Primair doel van deze studie is het verder karakteriseren van de veiligheid en effectiviteit van regorafenib in de dagelijkse praktijk.
Nu rijst de vraag of het mogelijk is op een andere manier dan late-fasestudies dergelijke bevindingen te valideren. “Wellicht kunnen we in de nabije toekomst met cohortstudies naar de behandeling van CRC in de dagelijkse praktijk, de resultaten genereren die we zoeken”, beëindigde Punt zijn presentatie.
PICNIC
Hiermee sloeg Punt een brug naar de volgende spreekster van het satellietsymposium, dr. Miriam Koopman, medisch oncoloog, UMC Utrecht. Zij ging in op de PICNIC-studie, een grote observationele cohortstudie van de Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG), en het belang van dergelijke initiatieven. “Alles wat we weten en doen in de klinische praktijk is gebaseerd op resultaten uit studies waaraan slechts 10% van de patiëntenpopulatie heeft meegedaan.5 Dit maakt dat studieresultaten veelal niet toepasbaar zijn op de algemene patiëntenpopulatie en dat een prospectieve gerandomiseerde studie voor kleine subgroepen niet haalbaar is. Een grote cohortstudie als PICNIC is wel geschikt voor het valideren van dit soort resultaten”, aldus Koopman.
In PICNIC worden alle CRC-patiënten van de deelnemende centra, geïncludeerd. “De belangrijkste doelen van PICNIC zijn het vergaren van meer gegevens over de behandeling van en de klinische uitkomsten bij het CRC in de dagelijkse praktijk en het creëren van een continue basis voor diverse onderzoeksdoeleinden”, legt Koopman uit. De langetermijnuitkomsten zijn onder andere: informatie vergaren over prognostische markers, validatie van studieresultaten in de algemene populatie, het vormen van een basis voor interventiestudies en het vastleggen van patient reported outcomes. Op deze manier kunnen niet alleen onderzoekers, maar ook zorgverzekeraars (bijvoorbeeld kosteneffectiviteit) of de farmaceutische industrie (bijvoorbeeld postmarketing surveillance) bij PICNIC terecht voor informatie.
Nieuw studiedesign
Een van de interessante mogelijkheden van een observationeel cohort, zoals aangegeven door Koopman, is het dienen als basis voor interventiestudies. In dit kader besprak dr. Lenny Verkooijen, epidemioloog, UMC Utrecht, een nieuwe studieopzet: de cohort multiple randomized controlled trial (cmRCT).6 “De behoefte aan een nieuw studieontwerp komt voort”, zo gaf Verkooijen aan, “uit het feit dat van de huidige gerandomiseerde studies 40% niet voltooid wordt, er vaak sprake is van een niet-representatieve patiëntengroep en tevens van uitval door disappointment bias.”7
De basis voor een cmRCT vormt een grote observationele cohortstudie, zoals PICNIC. Ten tijde van inclusie in het cohort wordt patiënten niet alleen gevraagd naar hun toestemming mee te doen, maar ook of ze akkoord gaan met randomisatie in de toekomst. Wanneer een interventie beschikbaar komt voor onderzoek, wordt in het cohort gekeken naar geschikte kandidaten die vervolgens worden gerandomiseerd. Zij worden alleen geïnformeerd over de behandeling als ze in de interventiegroep terecht gekomen zijn. Dit om disappointment bias te voorkomen. Het proces wordt herhaald bij iedere volgende beschikbare interventie. “De mogelijke voordelen van dit ontwerp zijn een betere recruitment, het tegelijkertijd doen van meerdere gerandomiseerde onderzoeken binnen het cohort en het vergelijken van de uitkomsten van verschillende studies”, aldus Verkooijen.
Het cmRCT-ontwerp is erg geschikt voor studies waarbij een interventie vergeleken wordt met een bestaande standaard. Minder geschikt zijn placebogecontroleerde of geblindeerde studieontwerpen, of studies met veel extra uitkomstmaten (bijvoorbeeld biopsiemateriaal). Al met al is Verkooijen enthousiast. “Het is een veelbelovend nieuw ontwerp, al werken we nog aan enkele ethische vraagstukken en de statistische implicaties van een dergelijke opzet.”
Kosteneffectiviteit
Een cmRCT-opzet lijkt ook bijzonder geschikt voor het uitvoeren van kosteneffectiviteitsstudies. Dr. Martijn van Oijen, epidemioloog, Academisch Medisch Centrum te Amsterdam, ging hier tijdens het satellietsymposium dieper op in. “Op basis van kosteneffectiviteitsstudies nemen onder andere overheden hun beslissingen. Voor een afgewogen beslissing is informatie over kosten en effectiviteit nodig, maar ook over bijvoorbeeld de kans op bijwerkingen. Deze informatie komt veelal uit klinische studies, maar is vaak te minimaal voor het goed berekenen van de kosteneffectiviteit van een interventie.”
Met een cmRCT-opzet ontstaat een basis dataset van alle patiënten met klinische gegevens, maar ook gegevens over demografie, tumor en behandelingen. “Van een geselecteerde groep patiënten wil je alles weten: patient reported outcomes, gebruik van gezondheidszorg, et cetera. Door het bundelen van alle resultaten in een cohort als PICNIC kunnen we niet alleen CRC-gegevens vanuit de dagelijkse praktijk, maar via een deep dive ook per geneesmiddel, onder andere de gezondheidszorg, farmaceutische industrie en overheid passende resultaten voorleggen”, sloot Van Oijen zijn presentatie af.
Al met al lijkt een stap gezet richting alternatieven voor late-fasestudies, zo bleek uit dit satellietsymposium. Hopelijk geven grote observationele cohortstudies, zoals PICNIC, met gegevens over de behandeling van CRC in de dagelijkse klinische praktijk en de mogelijkheid diverse invalshoeken en subgroepen te onderzoeken, de gewenste duidelijkheid.
Referenties
1. Grothey A, et al. Lancet 2013;381:303-12.
2. Kim T, et al. ESMO 2014; abstr 500O.
3. Li J, et al. Ann Oncol 2014;25(suppl 2):ii114-5.
4. NCT02042144. Te raadplegen via clinicaltrials.gov
5. Lara PN Jr, et al. J Clin Oncol 2001;19:1728-33.
6. Relton C, et al. BJM 2010;340:c1066.
7. Young RC. N Engl J Med 2010;363;306-9.
Drs. B.D. Hagenaars, medical writer. Deze bijdrage is financieel mogelijk gemaakt door Bayer B.V.
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 2