Behandeling met het PD-1-blokkerend antilichaam pembrolizumab is geassocieerd met een aanvaardbaar veiligheidsprofiel bij patiënten met een zwaar voorbehandeld triple-negatief mammacarcinoom. Bovendien resulteert deze therapie in een totaalresponspercentage van 19%. Dr. Rita Nanda (Chicago, Verenigde Staten) presenteerde deze resultaten op het recente SABC Symposium in San Antonio.
Geactiveerde T-cellen brengen op hun celmembraan een aantal eiwitten tot expressie die als functie hebben om na een immuunreactie, tegen bijvoorbeeld pathogenen, deze reactie weer in te perken. Voorbeelden van deze co-inhiberende moleculen zijn CTLA-4 en PD-1. Helaas brengt een groot aantal tumoren liganden van deze co-inhiberende moleculen tot expressie, waardoor zij de antitumoractiviteit van geactiveerde T-cellen vaak weten te omzeilen. De blokkade van co-inhiberende moleculen of hun liganden met monoklonale antilichamen kan de antitumorreactie echter weer herstellen.
Pembrolizumab is een gehumaniseerd antilichaam dat met hoge affiniteit de interactie tussen PD-1 en zijn liganden PD-L1 en –L2 neutraliseert. Eerdere studies lieten zien dat behandeling met pembrolizumab is geassocieerd met een beheersbaar toxiciteitsprofiel en klinische activiteit bij patiënten met onder andere melanoom en hodgkinlymfoom.1,2 Jongstleden september liet de Amerikaanse Food and Drug Administration pembrolizumab in de Verenigde Staten versneld toe voor de behandeling van melanomen die refractair zijn voor ipilimumab in aan- of afwezigheid van een BRAF-remmer.
Mammacarcinoom
In navolging van deze positieve resultaten onderzochten Nanda en collegae de veiligheid en werkzaamheid van pembrolizumab bij patiënten met gevorderd triple-negatief mammacarcinoom. Alleen patiënten met een goede performance status en zonder auto-immuunziekten en actieve hersenmetastasen werden toegelaten tot deze fase 1b-studie. Patiënten werden behandeld met tweewekelijkse infusies van 10 mg/kg pembrolizumab. De primaire eindpunten waren veiligheid, verdraagbaarheid en antitumoractiviteit.
Gunstig toxiciteitsprofiel
Nanda en collegae includeerden voor deze studie in totaal 32 patiënten met een gemiddelde leeftijd van 52 jaar oud, wiens tumoren PD-L1 tot expressie brachten.3 Op het moment van analyse waren de patiënten gemiddeld 60 dagen met pembrolizumab behandeld. De expressie van PD-L2 was nog niet bepaald.
De meest voorkomende, aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen van elke graad waren gewrichtspijn (19%), vermoeidheid (19%) en spierpijn (16%). Graad 3- tot 4-behandelingsgerelateerde bijwerkingen bestonden uit anemie, hoofdpijn, aseptische meningitis, koorts en afname van fibrinogeen in het bloed (allemaal n=1 of 3%). Eén patiënt overleed aan de gevolgen van diffuse intravasale stolling. “De overgrote meerderheid van deze bijwerkingen was eenvoudig te behandelen, goed te verdragen en resulteerde niet in stopzetting van de behandeling”, aldus Nanda.
Antitumorrespons
Na een mediane follow-up van tien maanden, werd het totaalresponspercentage bij centrale beoordeling vastgesteld op 19% van de 27 evalueerbare patiënten. In totaal werden één complete respons (4%), vier partiële responsen (15%) en zeven gevallen van stabiele ziekte (26%) geconstateerd. De mediane tijd tot respons was 18 weken en de mediane responsduur werd niet bereikt. Verder werd er geen duidelijke correlatie waargenomen tussen de beste algemene respons en het aantal eerdere therapieën.
De mediane progressievrije overleving (PFS) bedroeg 1,9 maanden (95% BI 1,7-5,4) en de PFS na zes maanden 23%. “De responsen waren zeer duurzaam: drie van de vijf responsen duurden tot nu toe al elf maanden. Het aanvaardbare veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel in combinatie met de veelbelovende antitumoractiviteit rechtvaardigt verder onderzoek naar pembrolizumab bij patiënten met gevorderde triple-negatieve borstkanker. Een fase 2-studie naar de werkzaamheid van pembrolizumab bij deze groep patiënten staat reeds gepland voor de eerste helft van 2015”, besloot Nanda.
Referenties
1. Robert C, et al. Lancet 2014;384:1109-17.
2. Moskowitz CH, et al. Blood 2014;124: abstr 290.
3. Nanda R, et al. SABC Symposium 2014; abstr S1-09.
Dr. R. van der Voort, wetenschapsjournalist
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 1