Uitbreiding van de standaardbehandeling met extra chemotherapie verbeterde de gebeurtenisvrije overleving van Wilms-tumorpatiënten met een gunstige histologie en gecombineerd verlies van heterozygositeit van de chromosomen 1p en 16q. Patiënten met die chromosomale afwijking hebben een slechtere prognose. Vooral patiënten met stadium III/IV profiteerden van de intensievere behandeling, zo bleek uit resultaten van de AREN0532- en AREN0533-studie die gepresenteerd werden tijdens de ASCO Annual Meeting in Chicago.
Wilms-tumoren met gunstige histologie (favorable histology Wilms tumor; FHWT) omvatten ongeveer driekwart van alle niertumoren op de kinderleeftijd. Hoewel de totale overleving uitstekend te noemen is, recidiveert 15-25% van de patiënten met stadium III/IV FHWT binnen vier jaar. Behandeling met intensievere chemotherapie is dan noodzakelijk. Aanzienlijke bijwerkingen verhinderen echter verdere intensivering van de eerstelijnsbehandeling. “Daarom hebben we gezocht naar manieren om hoog-risicopatiënten bij diagnose te identificeren, zodat we de behandeling aan kunnen passen op basis van het recidiefrisico. Op die manier kunnen we de behandeling van patiënten met een verhoogd risico op recidief intensiveren, en die van patiënten met een betere prognose verminderen”, vertelde dr. David Dix (British Columbia Children’s Hospital, Vancouver, Canada).
Toevoeging chemotherapie
Gecombineerd verlies van heterozygositeit van de chromosomen 1p en 16q (loss of heterozygosity; LOH), waarbij een van beide allelen van de chromosomen 1p en 16q voor een groot deel is verloren, komt voor bij ongeveer 5% van de FHWT-patiënten. Die patiënten hebben een significant slechtere uitkomst dan patiënten zonder die afwijking, zo bleek uit de eerdere NWTS-5-studie.1 Om te bepalen of intensivering van de therapie de overleving van patiënten met LOH 1p/16q kan verbeteren, ontwierpen Dix en collega’s van de Childhood Oncology Group twee fase 3-studies.2 De AREN0532-studie includeerde stadium I/II FHWT-patiënten, de AREN0533-studie stadium III/IV-patiënten. Vijfendertig patiënten met stadium I/II en 52 patiënten met stadium III/IV vertoonden gecombineerde LOH 1p/16q. Aan de standaardbehandeling van stadium I/II FHWT (vincristine/actinomycine D) werd doxorubicine toegevoegd (regime DD4A). Patiënten met stadium III/IV ontvingen naast de standaardbehandeling (vincristine/actinomycine D/doxorubicine en radiotherapie) vier cycli met cyclofosfamide/etoposide (regime M).
Betere gebeurtenisvrije overleving
Na een mediane follow-up van 3,6 jaar was de vierjaars gebeurtenisvrije overleving (event free survival; EFS) 83,9% voor stadium I/II-patiënten en 91,5% voor stadium III/VI-patiënten, beide hoger dan de historische resultaten van de NWTS-5-studie (respectievelijk 74,9% en 65,9%). Voor stadium III/IV-patiënten was dat verschil statistisch significant (p=0,0188). Bijwerkingen van graad 3 of hoger kwamen voor bij 48,7% van de patiënten die behandeld werden met regime M. De meeste bijwerkingen waren van hematologische aard en waren goed te behandelen. De onderzoekers constateerden geen onverwachte toxiciteit.
Dix plaatste een aantal kanttekeningen: geen van beide studies was ontworpen met genoeg statistische power om verschillen in uitkomst te kunnen detecteren, en de vergelijking met historische waarden kent potentiële valkuilen. Daarnaast kan regime M langetermijneffecten veroorzaken, met name cyclofosfamide is geassocieerd met een verhoogd risico op infertiliteit. Toch is Dix positief over de resultaten: “Testen op LOH 1p/16q zou overwogen moeten worden als deel van de diagnostische routine bij FHWT-patiënten, vooral die met stadium III/IV. Deze resultaten zijn een aanmoediging om te zoeken naar andere biomarkers met prognostische waarde, idealiter aanwezig in een hoger percentage van de patiënten.”
Referenties
1. Grundy PE, et al. J Clin Oncol 2005;23:7312-21.
2. Dix DB, et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 10009).
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. H. Segers, kinderoncoloog, en dr. M.M. van den Heuvel-Eibrink, kinderoncoloog, beiden Prinses Maxima Centrum voor kinderoncologie, Utrecht
Wilms-tumor is de meest voorkomende niertumor op de kinderleeftijd. Met de huidige behandeling bestaande uit chemotherapie, chirurgie en soms bestraling hebben kinderen met een Wilms-tumor een goede overleving. De twee grootste internationale studiegroepen voor renale tumoren bij kinderen namelijk de Renal Tumor Committee of the Children’s Oncology Group (COG; vroeger National Wilms Tumor Study Group; NWTSG) in Noord-Amerika en de Renal Tumour Study Group (RTSG) of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) in Europa hebben een verschillende aanpak in de behandeling van kinderen met een Wilms-tumor, maar rapporteren beide overlevingspercentages van 90%. De COG raadt upfront chirurgie aan, terwijl de SIOP preoperatieve chemotherapie voor nefrectomie adviseert. Dit verschil in behandeling zorgt ook voor verschillen in histologische classificatie. De histologische classificatie van de COG is gebaseerd op de aanwezigheid (unfavourable histology; UHWT) of afwezigheid (favourable histology; FHWT) van anaplasie zonder preoperatieve chemotherapie, terwijl de SIOP-classificatie gebaseerd is op veranderingen die veroorzaakt zijn door preoperatieve chemotherapie, met name het percentage necrose en het dominante celtype dat aanwezig is in het nog resterende vitale tumorweefsel (low risk; LR, intermediate risk; IR, high risk; HR waaronder Wilms-tumoren met diffuse anaplasie).
In beide behandelstrategieën is de behandeling gebaseerd op bepaalde risicofactoren. De twee belangrijkste risicofactoren in beide behandelstrategieën zijn stadium en histologie. Desondanks treden de meeste recidieven op bij kinderen met een Wilms-tumor zonder schijnbaar ongunstige kenmerken. Met andere woorden, we hebben nieuwe prognostische markers nodig die kunnen voorspellen welke kinderen een hoger risico hebben op een recidief, zodat we de behandeling nog beter kunnen aanpassen aan het individuele risico van elke patiënt. Patiënten met een hoge kans op terugkeer van de ziekte willen we intensiever behandelen om hun overleving te verbeteren, en patiënten met een kleine kans op terugkomst van de ziekte willen we minder intensief behandelen om zo de bijwerkingen van behandeling op lange termijn te verminderen.
Meerdere studies toonden aan dat LOH 16q, en in mindere mate LOH 1p, belangrijke voorspellers waren van een recidief.1-3 De NWTS-5-studie bevestigde dat LOH 1p in combinatie met 16q (LOH 1p/16q) in FHWT een belangrijke prognostische marker is voor een slechtere uitkomst.4 In hun studies AREN0532 en AREN0533 kon de COG nu ook aantonen dat de uitkomst van deze patiënten verbetert met intensievere behandeling. Dit is weer een belangrijke stap vooruit in het nog beter individualiseren van de behandeling voor elke patiënt, afhankelijk van zijn risico op een recidief of overlijden. Of deze biomarker ook van prognostisch belang is in Wilms-tumoren die voorbehandeld zijn met chemotherapie, wordt momenteel onderzocht in de SIOP 2001-studie.Deze studies zijn belangrijk omdat de tumoren in Europa altijd worden onderzocht nadat zij behandeld zijn met preoperatieve chemotherapie, en dus potentieel een hoger percentage resistente cellen kan bevatten.
LOH 1p/16q was echter aanwezig in 4,6% van de FHWT-patiënten en slechts in 9% van de recidieven in de COG-studie.5 In onze cytogenetische studie was (partieel) verlies van 1p en 16q slechts aanwezig in 2% van de Wilms-tumoren.6 Bovendien is het mechanisme achter de prognostische rol van LOH 1p/16q tot op heden niet bekend. Mogelijk is het enkel een surrogaat voor andere belangrijkere afwijkingen, zoals 1q gain, aangezien LOH 1p/16q en 1q gain geen onafhankelijke markers zijn, zoals wij en anderen recentelijk aantoonden.6,7
De resultaten van de AREN0532- en AREN0533-studies zijn zeker een aanmoediging om te zoeken naar alternatieve biomarkers met prognostische waarde, idealiter aanwezig in een hoger percentage van de patiënten, zoals bijvoorbeeld gain of 1q. Meerdere studies hebben de rol van 1q gain onderzocht als prognostische marker voor recidief en overleving.5-8 Wij en anderen toonden recentelijk aan dat 1q gain een negatieve prognostische marker is in Wilms-tumoren.5-8 Bovendien voorspelde 1q gain een grotere proportie (+/- 40%) van de recidieven vergeleken met LOH 1p/16q (+/- 9%).5 De combinatie van de hoge prevalentie en het hoge relatieve risico op een slechte overleving maakt 1q gain een potentiële sterke biomarker voor toepassing in de klinische praktijk. Als de prognostische waarde van 1q gain voor de overlevingskans kan worden bevestigd in de huidige internationale studies van de COG (NTWS-5) en de SIOP (SIOP 2001), kunnen patiënten met 1q gain in hun Wilms-tumor in de toekomst ook behandeld worden met intensievere behandelschema’s om zo hun genezingskans te verbeteren.
Referenties
1. Grundy PE, et al. Cancer Res 1994;54:2331-3.
2. Grundy RG, et al. British J Cancer 1998;78:1181-7.
3. Spreafico F, et al. J Urology 2013;189:260-6.
4. Grundy PE, et al. J Clin Oncol 2005;23:7312-21.
5. Dome JS, et al. Pediatr Blood Cancer 2013;60:994-1000.
6. Segers H, et al. Genes Chromosomes Cancer 2013;52:1065-74.
7. Gratias EJ, et al. Cancer 2013;119:3887-94.
8. Pritchard-Jones K, et al. Genes Chromosomes Cancer 2015;54:397-9.
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 4