“Voor het eerst sinds meer dan 30 jaar en negen gerandomiseerde fase 3-studies van de Gynecologic Oncology Group (GOG) hebben we een behandelregime geïdentificeerd dat de totale overleving met bijna vier maanden verlengt, en de progressievrije overleving en respons significant verbetert. Dit alles zonder een significante verslechtering van de kwaliteit van leven”, aldus prof. dr. Krishnansu Tewari (University of California, Orange, Verenigde Staten), principal investigator van de GOG 240-studie naar de combinatie van bevacizumab met chemotherapie bij cervixcarcinoom.1 Recentelijk verscheen ook de bijbehorende kwaliteit-van-levenstudie in The Lancet Oncology.2
Cervixcarcinoom treft in Nederland ongeveer 650 vrouwen per jaar, waarvan er 250-300 overlijden. De mediane leeftijd is 47 jaar en vaak gaat het om jonge vrouwen die nog kleine kinderen thuis hebben. “Tot de GOG 240-studie vormde de zorgaanpak van vrouwen met een niet-resectabel gerecidiveerd/resistent en uitgezaaid cervixcarcinoom een onbeantwoorde medische behoefte”, vertelt Tewari. “In zorgvuldig uitgevoerde klinische studies kan de mediane overleving twaalf maanden benaderen. In de praktijk worden deze patiënten echter vaak onvoldoende behandeld door gebrek aan middelen, is de respons op systemische therapie vaak van korte duur, en wordt het verloop van de ziekte vaak gekarakteriseerd door een snelle progressie en verslechtering van de kwaliteit van leven. Dit resulteert in een mediane overleving tussen de zeven en twaalf maanden.”
Lokale of radicale chirurgie al dan niet gecombineerd met platinumbevattende chemoradiatie behoren tot de standaardbehandeling van patiënten met cervixcarcinoom. Voor patiënten met uitgezaaide, resistente of gerecidiveerde tumoren zijn de behandelmogelijkheden echter beperkt en zijn nieuwe therapieën nodig. Het gehumaniseerde monoklonale antilichaam bevacizumab is gericht tegen de vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) en blokkeert de vorming van nieuwe bloedvaten in de tumor. Monotherapie met bevacizumab liet in eerdere studies klinische activiteit zien bij zwaar voorbehandelde patiënten met gerecidiveerd cervixcarcinoom.3
Combinatietherapie
Tewari en collega’s van de Amerikaanse Gynecologic Oncology Group (GOG) en de Spaanse Research Group for Ovarian Cancer wilden met de GOG 240-studie de effectiviteit bepalen van toevoeging van bevacizumab aan de huidige behandeling van het cervixcarcinoom. Daarnaast onderzochten ze het effect van niet-platinumbevattende chemotherapie. Vanwege die twee aspecten had de studie een 2×2 factorieel ontwerp.
De gerandomiseerde fase 3-studie includeerde tussen april 2009 en januari 2012 452 patiënten met uitgezaaid, resistent of gerecidiveerd cervixcarcinoom. De patiënten ontvingen cisplatine + paclitaxel (CP; n=114), topotecan + paclitaxel (TP; n=111), CP + bevacizumab (CP+B; n=115) of TP + bevacizumab (TP+B; n=112) in cycli van 21 dagen. Coprimaire eindpunten waren totale overleving (OS) en veiligheid. Tot de secundaire eindpunten behoorden progressievrije overleving (PFS) en respons. De patiëntkarakteristieken in de verschillende groepen waren vergelijkbaar. Ruim twee derde van de patiënten vertoonde gerecidiveerde ziekte en ruim 70% ontving eerder platinumbevattende chemotherapie. Ziekteprogressie was de meest voorkomende reden om te stoppen met de studie.
Verbeterde overleving
Het non-platinummiddel topotecan bleek bij de interimanalyse na een mediane follow-up van 12,5 maanden niet superieur of inferieur te zijn ten opzichte van cisplatine. Daarnaast constateerden de onderzoekers geen interactie tussen beide behandelregimes in de studie (wel/geen platinum en wel/geen bevacizumab). De studie bereikte het primaire eindpunt bij een mediane follow-up van 20,8 maanden. Toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie resulteerde in een significante verlenging van de mediane OS met 3,7 maanden vergeleken met chemotherapie alleen (respectievelijk 17,0 versus 13,3 maanden; HR 0,71; 98%BI 0,54-0,95; p=0,004). De mediane PFS verbeterde eveneens significant (8,2 versus 5,9 maanden; HR 0,67; 95%BI 0,54-0,82; p=0,002). In de bevacizumabgroep vertoonden 28 patiënten een complete respons vergeleken met 14 in de chemotherapiegroep (p=0,03). Zowel in combinatie met cisplatine als met topotecan leidde toevoeging van bevacizumab tot een verminderd risico op overlijden. Subgroepanalyse liet zien dat het klinische voordeel van bevacizumab onafhankelijk is van prognostische factoren als leeftijd, voorafgaande blootstelling aan platinumbevattende chemoradiatie of histologisch subtype.
Het veiligheidsprofiel van bevacizumab kwam overeen met de bevindingen uit eerdere studies bij andere tumortypen. Toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie leidde vooral vaker tot hypertensie van graad 2 of hoger (25% versus 2%; p<0,001), trombo-embolische gebeurtenissen van graad 3 of hoger (8% versus 1%; p=0,001) en gastro-intestinale of genito-urinaire fistels van graad 3 of hoger (6% versus <1%; p=0,002). “Fistels kwamen bij een klein deel van de patiënten voor en alleen bij degenen die eerder bestraald waren. Selectie van patiënten die voorafgaand geen radiotherapie ontvingen kan het risico verkleinen. Naar mijn mening weegt het potentiële overlevingsvoordeel dat gebruik van bevacizumab biedt echter zwaarder dan het risico op fistels, dat kleiner is dan 10%. Natuurlijk moeten patiënten wel geïnformeerd worden over de risico’s”, aldus Tewari. “Bedenk wel: anders dan bij de aan bevacizumab geassocieerde gastro-intestinale perforatie die voorkomt bij colorectale en ovariumcarcinomen vormen fistels zelden een chirurgisch noodgeval. In de meeste gevallen is ziekenhuisopname niet noodzakelijk.”
Dezelfde kwaliteit van leven
Het effect van de combinatie van bevacizumab met chemotherapie op de gezondheidgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL) vormde een ander belangrijk doel van de GOG 240-studie. Prof. dr. Richard Penson (Massachusetts General Hospital, Boston, Verenigde Staten), eerste auteur van dit deel van de studie, legt uit: “Deze studie was ontworpen om een PFS-voordeel te ondersteunen met kwaliteit-van-levenresultaten. Uiteindelijk bleek onverwachts dat toevoeging van bevacizumab aan cisplatine plus paclitaxel, of aan een non-platinumdoublet, resulteerde in een OS-voordeel. Wat deze studie nu eigenlijk laat zien is dat de kwaliteit van leven niet significant afneemt door toevoeging van bevacizumab en de daarbij behorende extra toxiciteit.”
De onderzoekers gebruikten een aantal gevalideerde instrumenten: Functional Assessment of Cancer Therapy-Cervix Trial Outcome Index (FACT-Cx TOI) voor het bepalen van de HRQoL, de FACT/GOG-Neurotoxicity four-item subscale (FACT/GOG-Ntx-4) om de neurotoxiciteit te bepalen, en de Brief Pain Inventory (BPI) die een score geeft voor de hoeveelheid pijn in de voorafgaande 24 uur. Deze instrumenten bestaan uit vragenlijsten die door de patiënten werden ingevuld op vijf verschillende tijdstippen: voor de start van de studie, voorafgaand aan behandelcycli 2 en 5, en zes en negen maanden na de start van de eerste behandelcyclus. Het aantal patiënten dat de vragenlijsten invulde, liep terug van 96% bij de eerste meting tot 63% bij de laatste meting. Ongeveer een derde van de patiënten vulde alle vragenlijsten in. Het merendeel (390/452) vulde de formulieren van de eerste meting en ten minste een van de latere metingen in, en telde mee voor de bepaling van de kwaliteit van leven.
De FACT-Cx TOI-scores vertoonden geen significante verschillen tussen patiënten behandeld met bevacizumab of met alleen chemotherapie. Patiënten behandeld met bevacizumab rapporteerden FACT-Cx TOI-scores die gemiddeld over alle tijdstippen 1,2 punten lager waren (p=0,3). Het deel van de patiënten met neurotoxiciteit steeg met de tijd, maar de FACT/GOG-Ntx-4-scores vertoonden geen significante verschillen tussen beide groepen (p=0,69). Analyse van de BPI-scores gaf aan dat patiënten die wel of niet behandeld werden met bevacizumab even vaak en in dezelfde mate pijn ervoeren.
De onderzoekers concludeerden dat de eerder gerapporteerde verbetering van de OS niet ten koste ging van een significante vermindering van de kwaliteit van leven. “In absolute getallen was de kwaliteit van leven iets minder, maar dat was niet statistisch significant”, aldus Penson. “Populair gezegd: de patiënten krijgen meer kwantiteit, zonder verlies van kwaliteit.”
Goedkeuring
Cervixcarcinomen in een gevorderd stadium zijn relatief refractair en de respons op chemotherapie is vaak van korte duur. Daarom menen de onderzoekers dat een toename van de totale overleving met 3,7 maanden klinisch relevant is. De resultaten van de GOG 240-studie leidden in augustus 2014 tot goedkeuring door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor gebruik van bevacizumab in combinatie met paclitaxel en cisplatine of topotecan bij resistent, gerecidiveerd of uitgezaaid cervixcarcinoom. Zwitserland volgde eind 2014 en ook de European Medicines Agency (EMA) verleende recentelijk haar goedkeuring.
In Nederland combineren artsen paclitaxel vaak met carboplatine in plaats van met cisplatine, de richtlijn raadt die combinatie aan bij de behandeling van stadium IVB-cervixcarcinoom. Desgevraagd denkt Tewari dat bevacizumab ook toegevoegd kan worden aan de combinatie carboplatine-paclitaxel: “Hoewel we carboplatine niet hebben onderzocht in de GOG 240-studie, is er veel ervaring met het gebruik van het carboplatine-paclitaxel-bevacizumabtriplet bij ovariumcarcinoom. Daarnaast bleek uit een klinische studie van de Japanse Gynecologic Oncology Group dat de combinatie carboplatine-paclitaxel significant non-inferieur is in vergelijking met cisplatine-paclitaxel.4 Bevacizumab werd in de Japanse studie niet onderzocht, maar bij jongere patiënten die geen extended-fieldbestraling hebben gekregen, kunnen artsen naar mijn mening overwegen om carboplatine-paclitaxel-bevacizumab te gebruiken, na zorgvuldige bespreking met de patiënt.”
Referenties
1. Tewari KS, et al. N Engl J Med 2014;370:734-43.
2. Penson RT, et al. Lancet Oncol 2015;16:301-11.
3. Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2009;27:1069-74.
4. Kitagawa R, et al. J Clin Oncol 2015 Mar 2. pii: JCO.2014.58.4391. [Epub ahead of print]
Dr. A. Danen, wetenschapsjournalist. Deze publicatie is financieel mogelijk gemaakt door Roche Nederland. Roche Nederland heeft geen invloed gehad op de inhoud van de publicatie.
Commentaar prof. dr. G. Kenter, gynaecoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam
De resultaten van de behandeling van het gemetastaseerd en/of recidief cervixcarcinoom zijn zeer matig. Een gering aantal patiënten komt nog in aanmerking voor curatieve (chemo) radiotherapie of exenteratieve chirurgie. Maar de meerderheid van deze groep patiënten komt slechts in aanmerking voor palliatieve behandeling, meestal in de vorm van chemotherapie.
De hier besproken studie van Tewari et al. naar het effect van de toevoeging van bevacizumab aan de standaard chemotherapie laat een verbeterde progressievrije en totale overleving zien van enkele maanden. Voor patiënten met een goede kwaliteit van leven, vaak jonge vrouwen met kleine kinderen, kan dit een enorme winst betekenen. Voor patiënten met veel klachten, complicaties van de behandeling en daardoor een matige kwaliteit van leven, is die winst beperkt te noemen.
Het verslag van Danen licht deze studie uitvoerig toe. Bezien in het licht van de vooruitgang bij de behandeling van het cervixcarcinoom kan worden opgemerkt dat dit een gunstig resultaat is, terwijl er nog weinig resultaten van andere innovaties te noemen zijn. Momenteel wordt in een groot EU-project dat in zeven landen wordt uitgevoerd (RAIDs-project) gezocht naar genetische mutaties die aanknopingspunten bieden voor geïndividualiseerde zorg. Een potentiële vorm van targeted therapie bij het cervixcarcinoom bestaat in de vorm van therapeutische HPV-vaccins, waarvan een klinisch en immunologisch effect is aangetoond in premaligne aandoeningen, maar nog onvoldoende bij invasieve carcinomen. De combinatie van immunotherapie met chemotherapie laat in preklinische studies goede resultaten zien, maar de uitkomst van een thans lopende fase 2-studie met immunochemotherapie is nog niet bekend.
Langzamerhand ontstaat meer duidelijkheid over het effect van verschillende behandelvormen, waaronder chemo- en radiotherapie, op het micromilieu en op de systemische immuniteit. Mogelijk hebben middelen als bevacizumab ook een eigen effect op het immuunsysteem.
Al met al hebben we met de registratie van dit laatste middel bij het cervixcarcinoom kans op verbetering van de overlevingsresultaten bij het cervixcarcinoom. Want ook al wordt veel geïnvesteerd in preventie van deze ziekte in de vorm van verbeterde screening en preventieve vaccinatie, nog steeds treft deze ziekte in Nederland jaarlijks rond de 700 vrouwen. Het bijkomende kostenaspect van middelen als bevacizumab dient wel in ogenschouw te worden genomen en te worden afgewogen tegen de ziektewinst.
Commentaar dr. J.R. Kroep, internist-oncoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
De fase 3-studie van Tewari et al. met een 2×2-design met randomisatie tussen paclitaxel-cisplatine versus paclitaxel-topotecan met en zonder bevacizumab tot ziekteprogressie, resulteerde in een mediaan overlevingsvoordeel (OS) van 3,7 maanden voor toevoeging van bevacizumab aan combinatiechemotherapie bij patiënten met een refractair, recidief, of gemetastaseerd cervixcarcinoom.1
Toevoeging van bevacizumab resulteerde in de bekende toename in toxiciteit van bevacizumab bestaande uit >graad 2 hypertensie, >graad 3 trombo-embolieen en gastro-intestinale of genito-urinaire fistels. Fistels kwamen in 3% voor bij patiënten behandeld met bevacizumab en alleen bij degenen die eerder bestraald waren.
In 2005 liet de GOG 179-studie zien dat de combinatie cisplatine-topotecan significant beter was dan cisplatine alleen met een mediane OS van 9,4 versus 6,5 maanden.2 De combinatie cisplatine-paclitaxel toonde een gelijke overleving in de GOG 169-studie met een mediane OS van 9,7 maanden.3 In die studie was de cisplatine-paclitaxelcombinatie echter niet significant beter dan cisplatine alleen. Sinds de GOG 204-studie van Monk et al., die randomiseerde tussen vier cisplatinebevattende combinatieschema’s (cisplatine-paclitaxel, cisplatine-vinorelbine, cisplatine-gemcitabine en cisplatine-topotecan) is het paclitaxel-platinumschema favoriet met een trend voor een beter responspercentage, progressievrije overleving, OS (12,9 maanden) en kwaliteit van leven.4 De Tewari-studie haalt met de toevoeging van bevacizumab een significant verbeterde mediane overleving van 17 maanden.
Inmiddels is er goedkeuring van de FDA en EMA voor het gebruik van bevacizumab in combinatie met paclitaxel en cisplatine of paclitaxel en topotecan bij een aanhoudend, recidiverend of gemetastaseerd cervixcarcinoom.
Vele internist-oncologen, inclusief mezelf, pleiten ervoor het gebruik van bevacizumab ook toe te staan voor de combinatie van paclitaxel met carboplatine. De paclitaxel-carboplatine combinatie is een veel gebruikt schema voor deze patiëntengroep. De recente publicatie van Kitagawa liet zien dat de paclitaxel-carboplatine combinatie non-inferieur is aan de paclitaxel-cisplatine combinatie.5 Alleen bij patiënten zonder eerdere cisplatinevoorbehandeling (chemoradiatie) is er een voordeel voor cisplatine-paclitaxel. Het voordeel van carboplatine boven cisplatine is dat het minder toxisch is. Gezien het evidente voordeel van het toevoegen van bevacizumab aan paclitaxel-cisplatine is het wellicht moeilijk om in een nieuwe studie prospectief te randomiseren tussen carboplatine-paclitaxel met/zonder bevacizumab. Een alternatief zou zijn om te randomiseren tussen paclitaxel-cisplatine-bevacizumab en paclitaxel-carboplatine-bevacizumab.
Na 10 jaar behandeling en studies is er gelukkig weer een significante verbetering bereikt in de behandeling van het gevorderd cervixcarcinoom. Naast het angiogenetische effect speelt wellicht ook het immuunmodulerende effect van bevacizumab een rol bij dit succes.
Referenties
1. Tewari KS, et al. N Engl J Med 2014;370:734-43.
2. Long HJ 3rd, et al. J Clin Oncol 2005;23:4626-33.
3. Moore DH, et al. J Clin Oncol 2004;22:3113-9.
4. Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2009;27:4649-55.
5. Kitagawa R, et al. J Clin Oncol 2015 Mar 2. pii: JCO.2014.58.4391. [Epub ahead of print]
Oncologie Up-to-date 2015 vol 6 nummer 3
Advies Commissie BOM ‘Bevacizumab bij de palliatieve behandeling van het cervixcarcinoom’
Het toevoegen van bevacizumab aan de eerstelijnsbehandeling met cisplatine-paclitaxel of topotecan-paclitaxel leidt tot een significante verlenging van de mediane OS van ongeveer 3,5 maanden (17,0 versus 13,3 maanden; HR 0,71; 98% BI 0,54-0,95, p=0,004). Deze verbetering in OS, het primaire eindpunt van de studie, voldoet aan de PASKWIL-criteria voor een positief advies.
Voor het volledige advies raadpleeg http://www.nvmo.org