De resultaten van de NeoALTTO-studie versterken de gedachte dat pathologische complete responsen bruikbaar zijn als surrogaatmarker bij de beoordeling van nieuwe (neoadjuvante) behandelstrategieën bij borstkanker. Dat concludeerde dr. Martine Piccart (Jules Bordet Instituut, Brussel, België) op basis van de door haar gepresenteerde resultaten tijdens het SABC symposium in San Antonio.
De NeoALTTO-studie (BIG 1-06) is een fase 3-studie waarin wordt onderzocht of een neoadjuvante behandeling met een combinatie van twee HER2-gerichte medicijnen (trastuzumab en lapatinib) en paclitaxel een beter effect geeft dan behandeling met een enkel HER2-gericht middel en paclitaxel.1 Al eerder was bekendgemaakt dat de combinatiebehandeling resulteerde in het vaker voorkomen van een pathologische complete respons (pCR).2 Piccart presenteerde in San Antonio voor het eerst resultaten die toonden of het vaker voorkomen van een pCR ook gepaard ging met betere langetermijnuitkomsten. Met name in de Verenigde Staten werd met belangstelling naar deze resultaten uitgekeken omdat de registratieautoriteit FDA de pCR sinds kort soms gebruikt om medicijnen versneld tot de markt toe te laten, wat bijvoorbeeld afgelopen herfst gebeurde bij de registratie van pertuzumab.
Voor de NeoALTTO-studie werden 455 vrouwen met HER2+ tumoren groter dan 2 cm verdeeld in drie groepen. Eén groep patiënten ontving als neoadjuvante behandeling naast paclitaxel lapatinib (n=154), één groep kreeg daarnaast trastuzuamb (n=149) en één groep de combinatie van beide middelen naast paclitaxel (n=152). De HER2-gerichte behandelingen werden voorafgaand aan de operatie gedurende zes weken alleen gegeven, waarna nog twaalf weken behandeling in combinatie met paclitaxel volgde. Na de operatie ontvingen patiënten na drie kuren FEC gedurende 34 weken dezelfde HER2-gerichte behandeling als voor de chirurgie.
Betere EFS en overleving
Piccart, die de resultaten van drie jaar na chirurgie presenteerde, meldde dat de uitkomsten inderdaad een verband tonen tussen het voorkomen van pCR’s en een betere uitkomst. In de groep met een pCR was de gebeurtenisvrije overleving (EFS) na de operatie, bijvoorbeeld het uitblijven van een recidief of tweede primaire tumor, significant beter dan in de groep zonder pCR, respectievelijk 86 en 72% na drie jaar (HR 0,38; zie Figuur 1). “Het gaat hier om een reductie van 62% op het risico op een event”, aldus Piccart. Eenzelfde effect werd gezien bij de algehele overleving (94% na drie jaar in de groep met een pCR versus 87% in de groep zonder; HR 0,35).
Voor de gehele patiëntengroep was de EFS in de combinatiearm niet significant verschillend met de EFS in de andere onderzoeksgroepen (84% in de combinatie-, 78% in de lapatinib- en 76% in de trastuzumabarm, HR 0,78), maar daarbij is belangrijk om te beseffen dat de NeoALTTO-studie niet voldoende power heeft om verschillen in EFS en overleving aan te tonen, benadrukte Piccart.
Effect HR-status
Verder bleek uit de analyse dat, net als in de eerder gepresenteerde resultaten over het aantal pCR’s, het effect van combinatiebehandeling met twee HER2-gerichte middelen groter is bij vrouwen met hormoonreceptor (HR)- tumoren. Bij de groep met HR- tumoren met een pCR was de HR 0,34 ten opzichte van vrouwen zonder een pCR. “Als we kijken naar de patiënten met HR- tumoren zien we een veel grotere scheiding van de curves dan bij patiënten met HR+ tumoren”, aldus Piccart. “Deze resultaten suggereren opnieuw dat bij patiënten met HER2+/HR- en HER2+/HR+ tumoren sprake is van verschillende ziektes.”
De Belgische kankeronderzoeker en voorzitter van de Breast International Group concludeerde dat in de studie het voorkomen van een pCR gerelateerd is aan een significant betere EFS en overleving. Over het effect van een dubbele HER2-gerichte behandeling kan – ook bij vrouwen met HR- tumoren – op basis van de resultaten echter nog geen conclusie worden getrokken, stelde Piccart, omdat de studie niet voldoende power had om verschillen in EFS en overleving aan te tonen. “Voor een antwoord hierop moet worden gewacht op de resultaten van de veel grotere ALTTO-studie met meer dan 8.000 vrouwen. We verwachten dat deze resultaten bekendgemaakt worden tijdens het ASCO-congres in 2014.”
Referenties
1. Piccart M, et al. SABC 2013; abstr S1-01.
2. Baselga J, et al. Lancet 2012;379:633-40.
Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist
Commentaar dr. C.H. Smorenburg, medisch oncoloog, Antoni van Leeuwenhoek, Amsterdam
Uiteindelijk zijn klinische relevante voordelen van neoadjuvante systemische therapie bij mammacarcinoom of er vaker borstsparende chirurgie mogelijk is in plaats van een ablatie, en of op de lange termijn de ziektevrije en totale overleving verbeteren. De belangrijkste verbeteringen in adjuvante therapie waren tot nu toe de toevoeging van taxanen aan een antracyclinebevattend schema, en de toevoeging van trastuzumab bij HER2+ tumoren. Deze verbeteringen gaven in de neoadjuvante setting een verdubbeling van het percentage pathologische complete remissies (pCR’s). De vraag is of een pCR correleert met klinisch relevante uitkomsten van ziektevrije en totale overleving.
Uit de meta-analyse van zeven Duitse studies met neoadjuvante chemotherapie door Von Minckwitz et al. bleek dat het bereiken van een pCR gecorreleerd was met een betere ziektevrije overleving bij HER2+/HR- en bij triple-negatieve tumoren, maar niet bij HR+ tumoren (zowel HER2+ als HER2-).1 In de Neo-ALTTO-studie geeft duale HER2-blokkade met trastuzumab en lapatinib een toename van pCR, vooral bij patiënten met een HR- tumor, en wordt een correlatie gezien tussen het bereiken van een pCR en gebeurtenisvrije overleving. Te vermelden valt dat in deze studie maar liefst een derde van de patiënten de neoadjuvante behandeling met lapatinib niet kon afmaken wegens toxiciteit (diarree, huidrash). De NeoSphere-studie onderzocht in neoadjuvante setting duale HER2-blokkade met de combinatie van trastuzumab en pertuzumab, en rapporteerde een stijging van pCR van 29% voor de combinatie van trastuzumab en docetaxel naar 46% voor duale HER2-blokkade en dezelfde chemotherapie.2 Alhoewel deze studie nog geen langetermijngegevens van ziektevrije overleving heeft laten zien, werd geen toename in toxiciteit gerapporteerd.
Een pCR kan een surrogaatmarker voor uitkomst zijn bij HER2+ en bij triple-negatieve tumoren. Bij wie duale HER2-blokkade nodig is, en welke duale HER2-blokkade dan de voorkeur heeft, is nog onduidelijk.
Referenties
1. Von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol 2012;30:1796-1804.
2. Gianni L, et al, Lancet Oncol 2012;13:25-32.
Oncologie Up-to-date 2014 vol 5 nummer 1